肺癌「 寡转移 」是什么意思？怎么治疗？
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健康
2024-10-18 20:20
上海
「寡转移」是近年来肿瘤领域提出的一个新兴概念，是指介于局部转移和广泛转移之间的一种状态。针对寡转移的积极治疗能够显著延缓广泛转移的进程和改善患者的预后，甚至有望达到「治愈」。寡转移是一个泛瘤种的概念，不同肿瘤之间寡转移的定义、诊断和治疗并不一致。今天我们就来梳理一下「肺癌寡转移」的一些常见问题，旨在临床诊疗决策提供参考。非小细胞肺癌（NSCLC）是全球死亡率最高的恶性肿瘤，大部分患者在确诊时就已处于晚期。传统的观念认为，肿瘤一旦发生晚期远处转移，就失去了手术根治性切除的机会，即使是积极的全身姑息治疗也仅仅以延缓肿瘤进展为主，无法实现临床治愈。近年来多项研究证实，部分转移患者仍然可以通过手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等手段的联合来实现长期生存，甚至达到临床治愈。
早在 1995 年，美国肿瘤放疗专家 Hellman 和 Weichselbaum 便首次提出了「寡转移（Oligometastases）」的概念，即介于局限期和广泛转移之间的一种状态。寡转移的提出为 NSCLC 患者带来了新的希望及挑战，随着 PET/CT、MRI 医学影像技术的快速发展以及临床研究的不断深入探索，越来越多的患者被更加精确地诊断为寡转移状态，并接受了更加积极的个体化联合治疗，实现了临床治愈和长期生存。SABR-COMET 研究是一项多中心、随机对照的 II 期临床研究，旨在评估立体定向体部放射治疗（SBRT）在 1～5 个转移灶的 IV 期实体瘤患者中的疗效。研究共纳入 99 名实体瘤患者，其中乳腺癌 18 名，肺癌 18 名，结直肠癌 18 名和前列腺癌 16 名，随机分配接受标准姑息治疗或姑息治疗联合 SBRT 组。2022 年公布的长期随访结果显示，姑息治疗联合 SBRT 组和姑息治疗组的 8 年总生存率（OS）分别为 27.2%、13.6%（HR = 0.50，P = 0.008）；8 年的无进展生存率（PFS）分别为 21.3%、0.0%（HR = 0.45，P<0.001）。由此可见，寡转移患者经积极的局部联合全身治疗可以获得长期生存。图 1：寡转移实体瘤患者的生存（图源：参考文献 4）寡转移最初是指「单个器官的孤立转移性病灶」，随着医学技术的发展以及对寡转移肿瘤生物学行为的认识加深，寡转移的定义已经延伸为「局限在个别器官内的有限的转移病灶」。寡转移主要强调局限性的肿瘤负荷，关于肺癌寡转移的定义，不同研究对肿瘤负荷定义不尽相同，目前缺乏对于转移器官和转移数量统一的界定标准。
· 美国放射肿瘤学会（ASTRO）和欧洲放射肿瘤学会（ESTRO）指南对寡转移的定义为转移灶 ≤5 个。· 国际肺癌研究协会（IASLC）对寡转移的定义为最多 3 个器官的 1～5 个远处转移灶。· 目前的大部分研究纳入的寡转移患者转移灶数目仅为 1～2 个。· 总体来说，目前认可度比较高的寡转移定义为转移器官数目 ≤3 个，且转移灶数目 ≤5 个。寡转移相关研究不断深入，继之衍生出了「同时性寡转移」、「寡残留」、「寡复发」、「寡进展」、「寡持续」等一系列概念。· 「同时性寡转移」是指首次确诊时就已存在的寡转移灶。· 「寡残留」是指在首次诊断后经积极治疗后残留的数量有限的转移灶。· 「寡复发」是指原发肿瘤经局部治疗后出现的局部或肺内其他部位的少量转移灶。· 「寡进展」是指经系统治疗后残留病灶有限或仅有少量病灶开始进展。· 「寡持续」则指大多数病灶经全身治疗缓解后仍有少数病灶持续存在。2023 年 4 月 25 日，ASTRO 和 ESTRO 在《实用放射肿瘤学》（Practical Radiation Oncology）杂志上共同发布了第一个关于寡转移非小细胞肺癌（NSCLC）患者局部治疗的临床指南「Treatment of Oligometastatic Non-Small Cell Lung Cancer: An ASTRO/ESTRO Clinical Practice Guideline」，旨在为颅外寡转移 NSCLC 的局部治疗提供建议。
而国内「尚无」专门探讨肺癌寡转移诊疗的指南或专家共识。寡转移患者的治疗通常以局部联合全身治疗为主，局部治疗包括手术、放疗和消融治疗，全身系统治疗包括化疗、靶向治疗、免疫治疗。治疗目的在于积极控制原发肿瘤和局部转移病灶，从而延长患者的生存期和提高生活质量，甚至实现临床治愈。
ASTRO/ESTRO 指南提出，只有在颅外远处转移灶 ≤5 个，且所有转移灶在技术上可行且临床安全时，才推荐进行根治性局部治疗。手术依然是寡转移患者有效切除原发肿瘤和局部转移病灶的方法之一，但需充分评估转移病灶的数量和部位，避免因手术导致的器官残存储备功能不足而引发一系列并发症，特别是对于高龄或伴有严重合并症的患者。对于无法手术的寡转移患者，放疗和消融治疗是目前最常用的局部治疗手段。特别是近年来随着精准影像技术的进步，SBRT 精准放疗在实现高精度、高剂量治疗肿瘤病灶的同时，也使周围正常组织的损伤最小。但放疗具有剂量限制，无法反复多次继续，并且副作用如放射性肺炎、肺纤维化等也比较常见。ASTRO/ESTRO 指南将手术和/或放疗推荐作为局部原发病灶和所有寡转移病灶的局部治疗方式，特别是微创手术和高度适形放疗可有效降低并发症。而对于局部治疗是选择手术还是放疗，需要考虑多种因素。当需要组织样本进行分子检测以指导后续全身治疗时，首选手术；当需要对多个器官病灶进行治疗时，首选放疗；当临床优先考虑尽量减少全身性治疗的中断时，也首选放疗。消融治疗是在 CT 影像设备的引导下将消融针精准置入肿瘤病灶内，通过针尖产生的热或冷效应使肿瘤组织变性坏死从而达到治疗目的的一种局部治疗方法，治疗效果与外科手术相当，但具有创伤小、可重复性强的特点，近年来被越来越多地应用于临床。消融治疗包括微波消融、射频消融、冷冻消融、光动力消融等，不同消融方式具有各自独特的优势，究竟孰优孰劣，目前已开展了多项研究，它们在改善 PFS 和 OS 方面没有明显的差异。尽管早期临床最常用的是射频消融，但现在越来越多的研究认为微波消融具有更好的优势，如快速升温、降低热沉降效应和创建更大的消融区，从而有助于更好地局部控制肿瘤。
化疗是肺癌治疗的基石，即使是如今免疫治疗如火如荼开展的时代，化疗依然是联合治疗的主力军。NSCLC 患者常用的化疗方案为含铂双药方案，如 PC（紫杉醇+卡铂）、DP（多西他赛+顺铂）、AP（培美曲塞+顺铂）、EP（依托泊苷+顺铂）等。目前 NSCLC 常见的驱动基因包括 EGFR、ALK、ROS1、KRAS、MET、BRAF、RET、NTRK/1/2/3、HER-2、PIK3CA 等。对于伴 EGFR 突变患者可使用奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、阿法替尼、达可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等靶向药物治疗；ALK 融合突变患者可使用阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼、塞瑞替尼、克唑替尼等靶向治疗；ROS1 融合突变患者可使用恩曲替尼、克唑替尼等靶向治疗；MET 突变患者可使用特泊替尼、卡马替尼（Capmatinib）、赛沃替尼、谷美替尼等靶向治疗；BRAF 突变患者可使用达拉非尼、曲美替尼等靶向治疗；KRAS 突变患者可使用 sotorasib、adagrasib 等靶向治疗（注：本文参考 ASTRO/ESTRO 指南共识，故上述药物主要为欧美国家获批药物，部分为我国获批药物）。相信随着精准医学和药物研发的不断进步，未来会有更多的靶向药物应用于临床。
近年来，随着免疫治疗的不断突破，免疫检查点抑制剂无论是单药还是联合、后线还是一线、晚期还是早期均取得了显著生存获益，如今 NSCLC 也已全面进入免疫治疗时代。目前可用于 NSCLC 患者的免疫治疗方案有帕博利珠单抗单药治疗、帕博利珠单抗联合含铂双药化疗、阿替利珠单抗单药治疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫治疗等（包括但不限于以上方案），具体免疫方案的选择需要根据程序性死亡蛋白-配体 1（PD-L1）表达情况等综合决定。关于局部治疗和全身治疗的顺序和时机，ASTRO/ESTRO 指南指出，对于同时性寡转移患者，建议在局部治疗之前至少进行 3 个月的全身治疗，并且有条件的患者在局部治疗后建议继续进行全身维持治疗；对于有症状的转移灶，应优先进行局部治疗；而对于局部治疗和全身治疗是否应该同时进行，需进一步多学科讨论决定。
总结
随着全身治疗联合局部治疗的早期积极干预，寡转移患者的生存期得到极大改善，但关于两者之间的联合仍存在诸多问题，如最适人群的筛选、局部和全身治疗是否同时进行、间隔治疗的时间窗、联合治疗的时机等等。
[1] Hellman S, Weichselbaum RR. Oligometastases. J Clin Oncol. 1995 Jan;13(1):8-10.
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