肺癌 HER2 ADC 的进展与方向一文尽览

学术 2024-10-12 20:20 浙江

引言

近年来，抗体药物偶联物（ADC）作为抗肿瘤领域的「璀璨新星」，其发展势头极为迅猛，成为肿瘤治疗的探索热点。今年第 27 届全国临床肿瘤学大会暨 2024 年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会非小细胞肺癌（NSCLC）专场上，中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授针对「肺癌 ADC 的药物研发进展及方向」进行了精彩汇报。丁香园肿瘤时间特别针对此次大会的精彩发言进行了全面梳理与深度总结，旨在与诸位读者一同学习进步。

本次报告分为「HER2 异常非小细胞肺癌治疗概述」、「HER2-ADC 药物研究进展」、「HER2-ADC 药物发展方向」三个方面。

HER2 异常非小细胞肺癌治疗概述

人表皮生长因子受体 2（HER2，或称ERBB2）是一种关键的跨膜糖蛋白受体，它在细胞的生长、分化、迁移和存活过程中发挥着重要作用。在 NSCLC 中，HER2 的异常变化主要包括三种类型：HER2 突变、HER2 扩增和 HER2 过表达。值得注意的是，尽管 HER2 异常在 NSCLC 中属于相对罕见的变异类型，但它仍占所有 NSCLC 的 2% 至 4%。其中 HER2 外显子 20 插入突变是最具代表性的突变类型。

HER2 异常 NSCLC 具有较高的脑转移发生率，增强 CT 检查常显示其具有较强的侵袭性，且更容易发生淋巴结转移。这些因素共同导致了 HER2 异常 NSCLC 患者的生存预后相对较差。因此，HER2 异常是晚期 NSCLC 不良预后的重要因素之一。

既往，HER2 异常 NSCLC 的最佳一线治疗方案目前仍不明确，多项研究结果提示曲妥珠单抗联合化疗治疗 HER2 突变 NSCLC 患者的疗效有待提升。从《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2023 年版）》可见，HER2 突变 NSCLC 一线治疗选择主要参考 IV 期无驱动基因突变 NSCLC 患者的治疗；后线治疗的 I/II 级推荐亦主要参考 IV 期无驱动基因突变 NSCLC 的治疗。在 HER2-ADC 德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）获批之前，根据指南推荐，HER2 突变 NSCLC 患者主要治疗选择为化疗或免疫疗法，但二者用于二线治疗时的疗效较有限。总体而言，HER2 突变晚期 NSCLC 治疗面临着严峻挑战，患者存在诸多未被满足的临床需求。

HER2-ADC 药物研究进展

德曲妥珠单抗是一种人源化靶向 HER2 的抗体偶联药物（ADC），通过可裂解四肽连接子与 DXd（deruxtecan，依喜替康衍生物、拓扑异构酶 I 抑制剂）共价连接而成。每个抗体分子大约连接 8 个 DXd 分子。这种结构使得德曲妥珠单抗能够特异性地结合 HER2 受体，并通过释放 DXd 来抑制肿瘤细胞的生长和分裂。基于德曲妥珠单抗治疗 HER2 突变 NSCLC 的试验设计，研究者开展了一系列以「DESTINY-Lung」命名的重要临床研究。

DESTINY-Lung02 研究是一项国际多中心、双盲、随机、非对照的 II 期临床试验^[1]，旨在探索 5.4 mg/kg和 6.4 mg/kg 两种剂量的德曲妥珠单抗在经治的 HER2 突变晚期 NSCLC 的疗效和安全性。纳入 HER2 突变转移性 NSCLC 经治患者随机分配（2:1）至德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg 或 6.4 mg/kg，每三周治疗一次。主要终点是经盲法独立中心审查（BICR）确认的客观缓解率（cORR），次要终点包括研究者确认的客观缓解率、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。DESTINY-Lung05 作为 DESTINY-Lung02 研究在中国的桥接试验，其主要目的是评估德曲妥珠单抗在一线治疗期间或治疗进展后 HER2 突变转移性 NSCLC 中国人群的疗效和安全性^[2]。入组的 HER2 突变 NSCLC 患者接受德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg 治疗。主要终点为经 ICR 评估确认的 ORR。次要终点包括：经研究者评估（INV）确认的 ORR、经 ICR 和研究者评估（INV）确认的 DOR、DCR、PFS 和安全性。患者特征方面，DESTINY-Lung02 和-Lung05 两项研究中均纳入高比例经治、脑转移患者。

研究结果显示，德曲妥珠单抗治疗 HER2 突变 NSCLC 疗效优异，中国人群数据亮眼。DESTINY-Lung02 研究中，5.4 mg/kg 和 6.4 mg/kg 两个剂量组患者经 BICR 评估的 ORR 分别为 50.0%（95%CI：39.0-60.1）和 56.0%（95%CI：41.3-70.0），DCR 分别为 93.1% 和 92.0%，中位 PFS 分别为 10.0 个月和 12.9 个月，中位 OS 分别为 19.0 个月和 17.3 个月。亚组分析显示，脑转移亚组患者疗效显著获益，基线伴中枢神经系统（CNS）转移患者 ORR 高达 60%。DESTINY-Lung 05 结果与全球队列一致， ICR 评估的确证性 ORR 达 58.3%（95%CI：46.1-69.8），DCR 为 91.7%，ICR 评估的中位 PFS 尚未达到。

安全性方面，DESTINY-Lung02 研究中 5.4 mg/kg 和 6.4 mg/kg 剂量组中分别有 39.6%（40/101）和 60%（30/50）的患者报告了 ≥ 3 级治疗期间不良事件（TEAEs），低剂量组（5.4 mg/kg）观察到停药、药物减量、药物中断的发生率更低。DESTINY-Lung05 研究和既往试验相比未发现新的不良反应信号，最常见的药物相关的 ≥ 3 级不良反应是中性粒细胞减少（26.4%），血小板减少（18.1%），白细胞减少（11.1%），淋巴细胞减少（6.9%），大多数药物相关性间质性肺疾病/肺炎均为低级别。

德曲妥珠单抗在 HER2 过表达（IHC3+ 或 IHC2+）患者中也显示出良好的疗效。DESTINY-Lung01 是一项开放标签、多中心、双队列、II 期临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗用于 HER2 过表达（队列 1）和 HER2 突变（队列 2）转移性NSCLC 患者的疗效和安全性。2022 年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会上，DESTINY-Lung01 研究更新结果显示^[4]， HER2 过表达患者接受德曲妥珠单抗 6.4 mg/kg 和 5.4 mg/kg 两个剂量水平，独立中心评审委员会（ICR）评估的 ORR 分别为 26.5% 和 34.1%，中位 PFS 分别为 5.7 个月和 6.7 个月，中位 OS 分别为 12.4 个月和 11.2 个月，≥ 3 级 TRAE 发生率分别为 53.1% 和 22.0%。

DESTINY-Lung03 研究是一项专门针对 HER-2 过表达的 NSCLC 患者开展的开放标签、多中心、1b 期临床试验，旨在评估德曲妥珠单抗单药或联合疗法在 HER2 过表达晚期 NSCLC 患者中的疗效。研究纳入 HER2 过表达（≥ 25% 肿瘤细胞，IHC 2+ 或3+）不可切除、局部晚期或转移性 NSCLC 患者，在接受一种或两种既往方案治疗后疾病进展，然后接受德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg 静脉注射，每 3 周一次。德曲妥珠单抗单药治疗队列的终点是研究者评估的确证性 ORR、DOR、PFS、OS，以及安全性和耐受性等。2024 年 WCLC上，DESTINY-Lung03 研究第一部分队列（1D）结果重磅亮相^[5]，德曲妥珠单抗单药针对 HER2 过表达晚期经治 NSCLC 的疗效数据令人鼓舞，确证性 ORR 达 44.4%，中位 PFS 为 8.2 个月，中位 OS 为 17.1 个月。

GQ1005 是启德医药开发的新一代 ADC，由针对 HER2 靶点的单抗、拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷，通过酶促定点偶联技术偶联而成。在今年召开的世界肺癌大会（WCLC）上，GQ1005 治疗表达 HER2 的晚期实体瘤患者及晚期 HER2 突变 NSCLC 患者的 I 期临床试验结果得以公布^[3]。研究结果显示，在疗效方面，GQ1005 治疗晚期 NSCLC 患者的 ORR 为 32.5%，疾病控制率为 92.5%。中位 PFS 达到 7.23 个月，中位 DOR 达到 8.8 个月，12 个月 OS 率达到 73.41%。安全性方面，在晚期 NSCLC 患者中，≥ 3 级的治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为 14.0%，血液学毒性相对较低。总人群的间质性肺病（ILD）发生率较低（8.5%），且多为 1-2 级，可以通过规范化治疗恢复至正常。总体而言，GQ1005 在 HER2 异常实体瘤（包括 NSCLC）中的安全性和疗效表现良好。

HER2-ADC 药物发展方向

HER2 ADC 的精准应用场景及生物标志物预测

在生物标志物探索方面，HER2-ADC 现有的生物标志物包括 HER2 突变、HER2 扩增/过表达，但 HER2 扩增/表达的临界值仍有待进一步探索。未来需使用药物基因/蛋白组分析等方式探索预测 ADC 药物疗效的新型生物标志物，筛选获益人群，从而给予个体化的精准治疗。

在早期检测、动态监测方面，开发早期风险评估模型，可使 HER2-ADC 适宜人群的治疗获益更显著；在治疗过程中，应开发并使用便捷的动态监测不良反应及特定毒性，及时进行 HER2-ADC 治疗的全程管理。

探寻以 ADC 为基础的最优治疗策略

现有的以 ADC 为基础的 HER2 异常 NSCLC 最优治疗模式探索方向包括：联合治疗策略、ADC 治疗前移。

其中，联合治疗策略机制方面包括：

①联合靶向和化疗药物：抑制细胞周期和 DNA 损伤修复，这类药物可能与 ADC 产生协同作用，这类药物可能会上调肿瘤细胞表面的抗原（ADC 靶点）表达；

②联合分子靶向药物：联合可同时抑制多种致癌信号通路或双重阻断同一特定通路，增强抑制下游信号传导；

③联合抗血管生成药物：抗血管生成药物可使肿瘤血管正常化，促进 ADC 药物在肿瘤中的递送和分布；

④联合免疫治疗药物：ADC 的细胞毒性载荷可通过不同机制可增加免疫治疗疗效：包括巨噬细胞编程、T 细胞记忆生成、树突状细胞和T细胞激活以及增加 PD-L1 表达，促进免疫监测。ADC 可被设计用于靶向 TME 中的特定成分，如成纤维细胞细胞。毒性载荷的 ADC 中的免疫原性效应可通过联合具有免疫刺激载荷的 ADC 来增强。

探索 ADC 的耐药机制

ADC 药物的潜在耐药机制可能十分复杂，通常与抗体或有效载荷部分耐药相关，而现有的大部分可用数据是在临床前模型中，而非患者样本中获得的。耐药性的产生应该是多因素共同作用的结果，对整体 ADC 复合物的耐药性可以通过物理屏障（例如结合位点屏障）发生。其他因素如药物的吸收、分布、代谢和排泄行为、DAR 值、剂量和给药方式也可能导致耐药。针对 HER2 表达异质性的肿瘤状态，可设计选择直接杀伤和旁观者效应不同的 HER2-ADC 药物。

新型 HER2-ADC 研发

新型 ADC 药物研发方向包括抗体优化、有效载荷多样化、剂量优化探索。抗体优化和有效载荷多样化策略包括双特异性 ADC、双有效载荷 ADC、具有免疫刺激有效载荷的 ADC（如 TLR8 激动剂）、放射性核素 ADC。剂量优化探索优化未来需探索 ADC 药物治疗剂量上限、治疗时间上限、分段给药、通过疗效调整用药剂量等。

总结

目前晚期肺癌的治疗面临疗效瓶颈和治疗选择有限的困局，亟需探索新的治疗方案以进一步提高治疗疗效；ADC 较传统化疗具有低毒、高效、精准等优势。其中，HER2-ADC 药物在肺癌治疗领域取得突破性进展。以德曲妥珠单抗为代表的 HER2-ADC 实现了HER2突变精准靶点「从零到一」的突破，并有望突破 HER2 突变 NSCLC 脑转移治疗困境。ADC 在肺癌领域研究的序幕已经被拉开，ADC 药物的精准应用、耐药机制、联合治疗以及新型 ADC 研发等是未来的探索方向。

参考文献

[1] Pasi J, Yasushi G, Toshio K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. 2024 ASCO. Abstract 8543.

[2] Y. Cheng, Lin Wu, Yong Fang， et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial.2024 AACR. CT248.

[3] Caicun Zhou, et al. Preliminary Results from A FIH Study of GQ1005, A Novel HER2-ADC, in Patients with Advanced HER2-expressing Solid Tumors And HER2-mutated NSCLC. 2024 WCLC.

[4] Bob T Li，et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2 Mutant Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: Interim Results From the Phase 2 DESTINY-Lung02 Trial ESMO 2022. Abstract : 976P

[5] Planchard D, Kim HR, Suksombooncharoen T, et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024 WCLC. OA16.05.

讲者：王志杰教授

整理：毛阳；编辑：Bree

题图：丁香园创意团队

来源：2024 CSCO 年会讲课

投稿：sunjiamei@dxy.cn

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MzAwMjcyMA==&mid=2653451989&idx=2&sn=c1e398a3c9ea384de90ded107bf7aae5

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