PD-L1 表达情况是目前临床上应用最广泛的免疫治疗生物标志物之一。一系列临床研究结果证实肿瘤细胞和/或肿瘤相关免疫细胞的 PD-L1 表达水平与免疫治疗的疗效和患者的预后密切相关。PD-L1 检测主要采用的是基于肿瘤组织样本的免疫组织化学（IHC）方法，由于历史发展的各种原因，PD-L1 表达在指南和药品说明书中出现了多种描述方式：TPS、CPS、IPS、TC、IC、TAP 等等。今天我们就来区分解读一下它们的含义和应用场景。表 1. NMPA 批准的 PD-L1 表达标志物[4]英文：Tumor cell Proportion Score定义：任何强度 PD-L1 膜染色肿瘤细胞占肿瘤细胞的百分比TPS = 任何强度 PD-L1 膜染色阳性肿瘤细胞数/肿瘤细胞总数 × 100%英文：Combined Positive Score定义：每 100 个肿瘤细胞中 PD-L1 染色的肿瘤细胞和肿瘤相关的免疫细胞数之和CPS =（PD-L1 膜染色阳性肿瘤细胞数 + PD-L1 阳性肿瘤相关免疫细胞数）/肿瘤细胞总数 × 100英文：Immune cell Proportion Score定义：任何强度 PD-L1 膜和胞浆染色肿瘤相关免疫细胞占所有肿瘤相关免疫细胞百分比IPS = 任何强度 PD-L1 膜和胞浆染色阳性的肿瘤相关免疫细胞数/肿瘤相关免疫细胞总数 × 100%英文：Tumor Area Positivity Score定义：通过视觉图像（细胞面积法）评估 PD-L1 染色的肿瘤细胞和免疫细胞的面积占所有肿瘤面积（肿瘤细胞和相关基质）的百分比TAP = PD-L1 染色的肿瘤细胞和免疫细胞的面积/肿瘤面积 × 100%假定某肿瘤组织中肿瘤细胞为 100 个，肿瘤相关免疫细胞 100 个，PD-L1 染色的肿瘤细胞有 60 个，PD-L1 染色的肿瘤相关免疫细胞有 30 个，计算此肿瘤组织的 TPS、CPS、IPS。注：60 为 PD-L1 染色的肿瘤细胞；100 为肿瘤细胞总数。CPS =（30+60）/100×100 = 90注：30 为 PD-L1 染色的肿瘤相关免疫细胞；60 为 PD-L1 染色的肿瘤细胞；红色 100 为肿瘤细胞总数；蓝色 100 为计算换算系数。需要注意 CPS 是数值，不是 %。注：30 为 PD-L1 染色的肿瘤相关免疫细胞；100 为肿瘤相关免疫细胞。答疑 1：既然 TPS 和 TC 实际上表达相同意义的指标，为什么在同版 CSCO 肺癌指南推荐列表中，帕博利珠单抗选用 TPS 而阿替利珠单抗选用 TC 呢？图 1. 2024 版 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南首先需要明确的是，TPS 与 TC 的确是同一个意义指标不同的称谓。帕博利珠单抗和阿替利珠单抗选用不同的称谓有历史的原因也有技术的原因。TPS 被推广认可，帕博利珠单抗的厂商默沙东居功至伟，它首先开始通过 TPS 给人群分层进行临床研究并取得显著的统计学获益。安捷伦公司为帕博利珠单抗 PD-L1 伴随诊断 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 量身定制的 AutoStainer Link 48 检测平台率先被美国药品食品管理局（FDA）批准，TPS 成为安捷伦公司的专利名词。后续的纳武利尤单抗 PD-L1 伴随诊断 PD-L1 IHC 28-8 虽然同样采用了 AutoStainer Link 48 检测平台，但选择了 CPS 作为自己标志性的分层评分指标。阿替利珠单抗为全球首个上市的 PD-L1 抑制剂，也是罗氏肿瘤线拳头产品。我们知道罗氏不仅是药品巨头，其医学诊断试剂和平台的技术和实力实际同样在医学界名声赫赫，因而罗氏为阿替利珠单抗打造了自己专属的诊断抗体 SP142 和检测平台 Ventana Benchmark Ultra，为了防止专利纠纷，罗氏选择将 TC 作为分层评分指标。需要指出的是，虽然 TPS 和 TC 代表相同的含义，但不同的平台检测的敏感度是不同的，不同药物之间所推荐的检测平台和检测抗体检测结果有时候是不能通用的。国际肺癌研究协会（IASLC）牵头进行的蓝印计划（The Blueprint Project）研究结果发现，28-8、22C3、SP263 对肿瘤细胞染色的阳性百分比相似，一致性较高；而 SP142 对肿瘤细胞染色的灵敏度较低，与其他抗体间的一致性低；73-10 相比于其他抗体表现出更强的敏感性。由于帕博利珠单抗批准的 22C3 与阿替利珠单抗批准的 SP142 敏感度不同，导致两个指标严格意义上不能混用，所以指南严格按照药监部门推荐的平台阈值进行推荐。表 2. 不同国家地区 NSCLC 患者 PD-L1 检测试剂和检测平台获批情况[1]答疑 2：现在获批上市的药物获批的抗体和检测平台有哪些？国产 E1L3N 的一致性如何？已获批的 PD-L1 抗体、检测平台及药物总结如下图所示。E1L3N 为首个国产 PD-L1 检测试剂盒，国际研究表明， E1L3N 与 22C3、28-8 等主流抗体有着良好的一致性；2017-2019 年期间 NordiQC 发起并连续进行了 5 轮肺癌 PD-L1 检测质控，E1L3N 抗体试剂的检测结果达标率 100%。国产 E1L3N 单克隆抗体使用实验室自行开发平台进行检测。表 3. PD-L1 抗体、检测平台及药物总结（作者总结）答疑 3：为什么越来越多的药物选用 CPS 作为评分分层？除了肿瘤细胞表达 PD-L1 之外，淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及间质细胞也会有 PD-L1 表达，从而抑制免疫功能。例如，复发/转移性头颈部鳞癌治疗一线研究 KEYNOTE-048、胃癌/胃食管结合部腺癌研究 KEYNOTE-059、尿路上皮癌研究 KEYNOTE-052、宫颈癌研究 KEYNOTE-158 以及食管癌 KEYNOTE-181 等相关研究中，都观察到上述癌种免疫细胞的 PD-L1 表达水平与免疫治疗药物响应密切相关。为此，研究人员引入另一个 PD-L1 表达概念：联合阳性分数（Combined Positive Score，CPS）。1. 适用于不可切除或转移性黑色素瘤的治疗；
2. 适用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为 PD-L1 TPS ≥ 1% 的 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线单药治疗；
3. 联合培美曲塞和铂类化疗适用于 EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性的转移性非鳞状 NSCLC 的一线治疗；
4. 联合卡铂和紫杉醇适用于转移性鳞状 NSCLC 患者的一线治疗；
5. 联合铂类和氟尿嘧啶类化疗药物用于局部晚期不可切除或转移性食管或胃食管结合部癌患者的一线治疗；
6. 单药用于由国家药品监督管理局批准的检测评估肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥ 10）的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的治疗；
7. 单药用于通过充分验证的检测评估肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥ 20）的转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线治疗；
8. 单药用于 KRAS、NRAS 和 BRAF 基因均为野生型，不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR 结直肠癌（CRC）患者的一线治疗；
9. 单药用于既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝细胞癌（HCC）患者的治疗；
10. 联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期或转移性胆道癌（BTC）患者的一线治疗；
11. 联合化疗新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥ 20）的早期高危三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗；
12. 单药用于不可切除或转移性 MSI-H 或 dMMR 成人晚期实体瘤患者：
13. 联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于局部晚期不可切除或转移性 HER2-阴性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗；
14. 联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达 PD-L1（CPS ≥ 1）的局部晚期不可切除或转移性 HER2 阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。
CPS 应该是比 TPS 更加准确的 PD-L1 分层生物标志物，笔者推测可能是由于帕博利珠单抗在肺癌领域的临床研究开展较早，为了继承和对比早期的临床研究，一直没有放弃在肺癌领域使用 TPS 这个指标，帕博利珠单抗后续获批的宫颈癌（CPS≥1）、胃癌（CPS≥1）、头颈鳞癌（CPS≥1）、尿路上皮癌（CPS≥10）、食管癌（CPS≥10）、三阴性乳腺癌（CPS≥20）都选用了 CPS 作为分层标准。而且现在大部分肿瘤诊疗指南更加推荐 CPS。
答疑 4：为什么现在又增加了个 TAP 评分？
TAP 评分评估的是肿瘤和免疫细胞的占比，其实际临床意义对标 CPS 评分。那既然有了 CPS 评分，为什么还要增加 TAP 评分呢？上文已经提到 CPS 评分是获得 FDA/NMPA 批准的、基于安捷伦 AutoStainer Link 48 平台经 22C3 诊断抗体检测具有知识产权的检测和评分体系。CPS 评分越来越多的得到大家的认可，是现在指南推荐频率最高的 PD-L1 评分。但罗氏 Ventana Benchmark Ultra 平台的 PD-L1 评分体系却只有 TC 和 IC，没有对标 CPS 评分那样能综合 TC 和 IC 两者结果的评分标准。为了防止专利纠纷也为了和 CPS 评分有所区别，罗氏 Ventana Benchmark Ultra 平台基于 VENTANA PD-L1（SP263）检测法推出了对标 CPS 的 TAP 评分。
答疑 5：TAP 评分与 CPS 评分两者有哪些差异？
CPS 评分是基于细胞计数的评分方法，这与病理常用的实践-视觉评估法存在较大差异。由于 CPS 评分需要在显微镜下对细胞个数进行计数，因而过程十分繁琐耗时，CPS 评分算法的平均评分时间为 30 分钟。TAP 评分通过图像面积进行评估，因而其评估过程省时高效，完成一次 TAP 评分平均时长仅约 5 分钟。
对于 CPS 评分和 TAP 评分两者结果一致性的问题，相关的研究正在逐步推进中。已发布的一项针对 52 例来自 BGB-A317 试验中胃/胃食管结合部腺癌和食管鳞癌样本通过 VENTANA PD-L1(SP263) 比较 TAP 和 CPS 评分算法对 PD-L1 表达的一致性的研究结果显示，TAP 以 1% 和 5% 为截断值与 CPS 以 1 为截断值的总体一致性分别为 96.2% 和 92.3%。
图 2. TAP 与 CPS 评估 PD-L1 表达情况的总体一致性结果[5]
答疑 6：PD-L1 检测存在哪些有待解决问题？
尽管 PD-L1 表达对 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂的疗效预测作用已经获得国内外监管机构的一致认可，但在研究及临床应用中仍有一些与 PD-L1 表达相关的科学问题需要进一步探讨。现在最突出的问题是PD-L1 表达异质性问题，PD-L1 表达是动态变化的，但由于现有研究样本量有限，临床试验入组标准不统一，目前各个研究的结论存在部分不一致之处，仍有待进一步探索。因此，目前建议临床实践中尽可能使用免疫治疗前最近期的标本进行 PD-L1 检测，若近期标本不可及，可考虑采用 3 年内的组织/细胞蜡块标本。
[1] 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肺癌学组, 中国抗癌协会肺癌专业委员会,PD-L1 检测共识专家组. 非小细胞肺癌 PD-L1 免疫组织化学检测规范中国专家共识 [J]. 中国肺癌杂志,2020,23(9):733-740.[2] 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会. 中国非小细胞肺癌 PD-L1 表达检测临床病理专家共识 [J]. 中华肿瘤杂志,2020,42(7):513-521. [3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南 2024 [M]. 北京: 人民卫生出版社.[4] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂临床应用指南 2024 [M]. 北京: 人民卫生出版社.[5] Tumor Area Positivity (TAP) score of programmed death-ligand 1 (PD-L1): a novel visual estimation method for combined tumor cell and immune cell scoring. Diagn Pathol. 2023 Apr 19;18(1):48.[6] 默沙东中国官网信息. https://www.msdchina.com.cn/search/index.html?s=%E5%B8%95%E5%8D%9A%E5%88%A9%E7%8F%A0%E5%8D%95%E6%8A%97
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