美国血液学会年会(ASH)是全球血液学领域规模最大、水平最高的国际盛会，每年吸引全球100多个国家的数万名血液病学专家和相关医疗专业人士参会，交流和分享血液病领域的最新进展。为让血液同道、血液病患者和家属及时、有效地获得血液病领域的最新进展，北京大学人民医院血液科江倩教授团队将2024年ASH会议中的研究进展和继续教育板块的内容进行编译、总结，内容涵盖急性白血病(ALL&AML)、慢性髓性白血病(CML)、骨髓增殖性肿瘤(MPN)等，以此支持和助力关注血液病领域的同道、患者及家属。
本期江倩教授团队分享的专题——慢性中性粒细胞白血病及CSF3R突变相关疾病。
慢性中性粒细胞白血病(CNL)是一种罕见的髓系肿瘤，在国际共识分类(ICC)和世界卫生组织(WHO)第五版造血肿瘤分类中，被认为是一种骨髓增殖性肿瘤，发病率为0.1/100万人，诊断时的中位年龄为65至70岁。临床上，患者通常无症状。CNL患者经常在常规筛查或作为其他疾病的检查中发现中性粒细胞增多，大约有一半的患者出现脾肿大，其中80%-90%的病例中存在CSF3R的突变。CNL在临床表现和行为以及基因特征方面与其他一些髓系肿瘤，特别是骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)和其他MPN有一些生物学重叠。区分这些相关类似疾病具有挑战性。
外周血涂片是诊断的关键第一步。即CNL没有核左移、嗜酸性粒细胞增多、嗜碱性粒细胞增多和粒细胞生成不良，这些特征有助于鉴别其他髓系肿瘤。中性粒细胞通常表现正常，但可能显示中毒颗粒或杜勒小体。骨髓活检是诊断检查的重要组成部分，粒系增生是ICC和WHO5需要的诊断标准的一部分，骨髓形态也有助于排除其他可能表现为中性粒细胞增多的髓系肿瘤，如原发性骨髓纤维化。
编码粒细胞集落刺激因子受体的CSF3R基因的功能获得性突变是CNL的一个标志。如果中性粒细胞增多持续且无法解释，则可以在没有CSF3R突变的情况下诊断为CNL；在这种情况下，通常存在其他克隆性的证据，如细胞遗传学异常和/或体细胞基因突变。
大多数CNL病例表现出额外的协同突变，最常涉及表观遗传修饰基因(ASXL1、TET2、EZH2、DNMT3A、SETBP1)和剪接体基因(SRSF2、U2AF1)，较少涉及CSF3R以外的信号基因(NRAS、PTPN11、CBL、JAK2)。63%到90%的病例的核型是正常的。最常见的核型异常为+8、+21、del(11q)和del(20q)。
CNL的预后相对较差，中位生存期约为24个月。血小板减少、明显的白细胞增多(WBC>60×109/L)和ASXL1突变是CNL的不良因素。异基因造血干细胞移植是唯一的治愈性治疗方式。JAK2抑制剂如芦可替尼可能是有效的，超过50%的CNL患者都有反应。
CNL的鉴别诊断如下：
非肿瘤性中性粒细胞增多
慢性髓系白血病
非典型CML(骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤伴中性粒细胞增多)
其他的MDS/MPN
MDS伴中性粒细胞增多症
“典型”骨髓增殖性肿瘤
髓系/淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多和酪氨酸激酶融合
CNLs的鉴别诊断需要将临床特征与形态学相结合，在某些情况下，还需要进行详细的遗传学评估。第一步应该是使用患者的病史、实验室检测和临床检查来检测潜在感染或其他刺激因素的证据，并排除继发性反应性中性粒细胞增多。血清蛋白电泳可被考虑来评估一种隐匿的浆细胞肿瘤。如果可能，慢性中性粒细胞增多应动态检查血细胞计数。虽然流式细胞术经常用于评估白细胞增多，但如果白细胞增多是由于粒细胞而不是淋巴细胞增殖，不应作为中性粒细胞常规检查的一部分。
如果中性粒细胞增多仍未得到解释，特别是如果伴有嗜血、粒细胞左移或脾肿大，使用RT-PCR和/或外周血FISH评估BCR::ABL1重排，如果存在，将提示诊断为CML。可考虑外周血二代测序(NGS)，但一般下一步是骨髓检查：即使NGS检测显示致病突变，CNL、aCML和其他MDS/MPN的基因突变谱也存在大量重叠，根据目前的标准，仍然需要进行骨髓活检。
骨髓抽吸样本应送检常规核型分析和NGS，其中包括CSF3R以及其他在髓系肿瘤中通常发生突变的基因。如果根据核型和NGS结果诊断仍不清楚，应考虑额外进行基因融合检测。无论血细胞计数和形态学提示的诊断如何，都应始终结合分子和细胞遗传学结果进行最终诊断。
总 结
参考文献
Hasserjian RP. The spectrum of Ph-negative disease: CNL and CSF3R-related disorders. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):270-278. doi:10.1182/hematology.2024000555
编译 | 王成雷 刘扬
审核 | 江倩
国家中心PI 教授
主任医师 博导
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
主治医师
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
主治医师
北京大学人民医院青岛医院血液中心
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