湘湖实验室开发毕赤酵母微生物细胞工厂高效从头合成(–)-α-红没药醇

学术 2025-01-15 08:17 日本

遇见/摘要

近日，湘湖实验室生物制造研究院科研团队在合成生物学领域期刊Synthetic and Systems Biotechnology发表题为“Development of a green Komagataella phaffii cell factory for sustainable production of plant-derived sesquiterpene (–)-α-bisabolol”的论文。湘湖实验室生物合成与靶向食品创制团队程锦涛副研究员为第一作者，湘湖实验室蒲中机研究员为共同第一作者，安琪酵母高级工程师顾小松博士为共同通讯作者，湘湖实验室杨桂玲研究员为最终通讯作者。

遇见/内容

(–)-α-红没药醇是菊科植物中的主要活性成分，在传统医学主要用于消炎止痛，现代药理研究表明，(–)-α-红没药醇具有抗炎、抗肿瘤、抗寄生虫、保护肾脏等多种药效作用，具有很大的开发价值及应用前景。由于其舒缓和抗炎作用，在化妆品领域也有广泛应用，如化妆品品牌如雅诗兰黛、科颜氏、薇诺娜等都推出了多款含有红没药醇成分的化妆品。红没药醇应用非常广泛，市场需求大，据报道红没药醇年需求超400吨。

目前，(–)-α-红没药醇的获取主要依赖于植物提取，存在提取工艺复杂、得率低等问题，(–)-α-红没药醇主要天然来源之一是巴西的Candeia树，但是需要到12至15年的生长期才能用于提取红没药醇。由于红没药醇的大量使用，导致Candeia树遭到大量砍伐，对大西洋沿岸雨林造成了严重破坏，Candeia树濒临灭绝。此外，目前的化学合成途径难以解决其手性问题，化学合成α-红没药醇为混旋结构的混合物，且纯度较低。微生物细胞工厂可以持续的定向合成单一的(–)-α-红没药醇。

随着合成生物学的发展，利用微生物细胞工厂合成(–)-α-红没药醇受到大家的关注。然而，大肠杆菌在发酵过程中易受噬菌体感染，限制了其工业化生产。相比之下，酵母细胞工厂因具有更高的稳定性和安全性，成为生产(–)-α-红没药醇的理想宿主。研究人员利用真核微生物毕赤酵母细胞工厂构建了高效合成(–)-α-红没药醇的菌株(图1)。

图1 毕赤酵母细胞工厂合成(–)-α-红没药醇示意图

首先，通过引入通过CRISPR-Cas9技术引入异源基因实现了(–)-α-红没药醇的生物合成（图2）。随后，研究者通过plmDCA算法改造红没药醇合酶CcBOS，设计不同突变体进行测试，通过筛选最终获得较好突变体菌株F324Y，使红没药醇的产量提高了73%（图3）。然后通过融合表达ERG20和CcBOS将代谢通量拉向(–)-α-红没药醇合成的方向，过表达甲羟戊酸途径MVA途径中关键基因进一步提高了(–)-α-红没药醇的产量。此外，通过启动子截断策略改造竞争基因ERG9的初始启动子以降低ERG9的表达，实现(–)-α-红没药醇的积累。最后，通过多拷贝策略进一步提高了(–)-α-红没药醇的产量，使其比原始菌株产量（2.03 mg/L）提高了近35倍，达到69.7 mg/L。这为利用毕赤酵母细胞工厂生产更多具有生物活性的天然产物奠定了坚实基础。

图2 不同来源(–)-α-红没药醇合酶的筛选与表征

图3 基于plmDCA算法改造红没药醇合酶CcBOS及其突变体表征

合成生物学技术的进步使得(–)-α-红没药醇的微生物全合成成为可能，这种合成方法不仅具有成本优势，而且可以获得高活性的(–)-α-红没药醇单一结构体。通过改造微生物，利用微生细胞工厂可以提高(–)-α-红没药醇的产量，使其成为一种可持续的、成本效益高的替代传统提取和化学合成方法。生物合成方法提供了一种环保的生产方式，减少了对自然资源的依赖，符合可持续发展的趋势。

本研究获得浙江省尖兵领雁项目（2024SSYS0103）、湘湖实验室启动基金（2023C4S02002）、国家自然科学基金（32301255）等项目的资助。

遇见/致谢

感谢文章作者程锦涛提供本文稿件支持！

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