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总觉得秋天是一年中最好的季节，但又总是过得很快，或许对于人的一生来说，收获的时刻本来就是短暂的，更多的时候是在努力、在耕耘，也伴随着新的期待！据说，2024年终工作总结又要开始写了，不知兄弟们此刻的心情是悲催的？还是喜悦的？
本期GIST月评检索了来自Pubmed 2024.09.28-2024.10.26的GIST相关文献，排除仅发表英文摘要与非英文的论文，共31篇，中国学者发表论文11篇（包括宝岛台湾1篇）！在这里热烈祝贺北京大学人民医院王屹教授团队与北京大学肿瘤医院唐磊教授团队共同发表GIST影像组学研究；本期选取7篇论文进行解读，本期文献中，发表在Lancet Oncology的人工智能优化局限性GIST术后伊马替尼治疗的队列研究、O+Y治疗转移性肉瘤的多中心扩展队列分析值得大家关注，同时，GIST胸部CT检查的价值、伊马替尼治疗期间激素的使用、GIST合并严重低血糖、B7H3在GIST中的表达分析等研究，均有很好的科研与临床价值。
本期文献月评检索与文标题首页的排版与编辑得到再鼎医学GI团队协助完成，并感谢范雯霏女士文字排版与刘丹博士的校审！
GIST重量级
1. 利用可解释人工智能优化局限性胃肠间质瘤患者术后伊马替尼的使用：一项观察性队列研究⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️
Interpretable artificial intelligence to optimise use of imatinib after resection in patients with localised gastrointestinal stromal tumours: an observational cohort study
【摘要】
背景：目前的指南建议对许多GIST患者使用伊马替尼辅助治疗，然而其最佳用药时长仍有争议且某些患者无法从辅助治疗中受益。旨在对真实世界数据应用最先进的、可解释的人工智能方法，来确定哪些 GIST 患者应该接受伊马替尼辅助治疗及其最佳治疗时长。
方法：在这项观察性队列研究中，我们纳入在MSKCC中根据AFIP的Miettinen 标准被归类为中高复发风险且随访数据完整的GIST患者。在 MSKCC 队列中训练了一个反事实随机森林模型，该模型使用复发的预测因子（有丝分裂计数、肿瘤大小和肿瘤部位）和伊马替尼持续时间来推断某患者在伊马替尼治疗持续时间后的7年复发率。最优策略树（OPTs） 是一种最先进的基于 AI 法，通过使用反事实预测训练决策树来读取反事实随机森林模型。OPT同时对1981 年 12 月 1 日至 2011 年 12 月 31 日期间接受了GIST 手术的波兰（波兰临床 GIST 登记处）患者队列和在 1987 年 10 月 1 日至 2011 年 1 月30日期间接受了GIST切除的西班牙（西班牙肉瘤研究小组）患者队列进行外部验证。 结果：在 MSKCC 接受 GIST 手术的 1007 例患者中，117 例纳入内部队列。外部队列由363 名波兰患者和239 名西班牙患者构成。OPT不建议将伊马替尼用于小于 15·9 cm 且有丝分裂计数小于 11·5/5 mm² 的胃GIST患者，也不推荐用于小于5·4 cm 且计数少于 11·5/5 mm² 的任何部位 GIST患者。在该队列中，OPT 临界值的敏感性为 92·7% （95% CI: 82·4–98·0），特异性为 33·9%（22·3–47·0）。在两个外部队列中应用这些临界值将使西班牙队列中 131 名用药患者中的38名（29%）和波兰队列中 126 名用药患者中的44名（35%）免于不必要的伊马替尼治疗。同时，这些队列中患者治疗不足的风险很小（西班牙队列的敏感性为 95·4% [95% CI 89·5–98·5]，波兰队列的敏感性为92·4% [88·3–95·4]）。OPT 测试了 33 种不同伊马替尼治疗持续时间（<5 年），发现 5 年的治疗带来最大的益处。解释：如果将确定的患者亚组应用于临床实践，将使多达三分之一不能从辅助治疗中受益的患者免于承受不必要的毒性和经济负担。辅助治疗的最佳持续时间为5年，在2028年预计具有相同目标的随机对照试验结果公布，而本研究可能为2028 年之前的临床实践提供最佳证据。
【简评】：
在上期的月评中，钱浩然教授刚刚对IMADGIST的数据做了深入点评，这项研究应该是继SSGXVIII后对于高危GIST患者辅助治疗时限的重磅研究，也有可能会改写GIST指南。而本文能发在JAMA ONCOLOGY上也有其亮点的，应该是最早应用AI来优化GIST辅助治疗的获益人群及最佳用药时限的。作者对所有的700多例患者重新进行有丝分裂计数，而且所有患者都有完整的生存随访资料。其通过三组队列人群做了内部验证和外部验证，其所推荐的非获益人群可以看到，胃GIST的生物学习性要较非胃者佳；对于辅助治疗的获益人群只是依据已有的危险度标准来判断还是会导致部分患者接受过度治疗，特别是对胃GIST患者。在文章中作者也指出有丝分裂计数较其他预后因素对患者预后的影响更大，这个在Joensuu教授基于SSGXVIII研究的关于停药后复发模型中也有指出（有丝分裂计数的权重要大于肿瘤的部位和大小）。作者也指出伊马替尼只是推迟患者的复发时间，所以多久的辅助治疗时间才是最优一直是GIST领域的一个热门话题，本文认为5年是最优的用药时限，其也希望2028年的SSGXXII的研究结果能印证此结果。
2. 纳武利尤单抗±伊匹木单抗治疗转移性肉瘤患者的多中心、随机、非比较II期研究（Alliance A091401）：扩展队列与相关分析⭐️⭐️⭐️⭐️
A multicenter, randomized, non-comparative, phase II study of nivolumab ± ipilimumab for patients with metastatic sarcoma (Alliance A09141): expansion cohorts and correlative analyses
【主要内容】：
患者随机（非比较）接受N或N+I治疗，主要终点是6个月的确诊缓解率（CRR）， 次要终点包括治疗相关不良事件（TRAEs）、PFS和OS，并对主要队列和扩展队列的样本进行多组学相关分析。共有66例可评估患者，包括胃肠道间质瘤（GIST, n=18）、未分化多形性肉瘤（UPS, n=24）和去分化脂肪肉瘤（DDLPS, n=24）。在GIST扩展队列中，N和N+I均未获得完全或部分缓解，其他STS相关信息如正文所述。
【评述】：
“Alliance A09141”结果初次公布于2018年[Lancet Oncol. 2018 Mar;19(3):416-426.]，当时的结论是：N+I在某些肉瘤亚型中显示出有希望的疗效，安全性可控，达到了预设的主要研究终点。6年以后扩展队列里的“某些亚型”没有发现GIST的身影。2021年有专家提出GIST免疫治疗有5种模式(Cancers 2021, 13, 3525. )，分别是细胞因子治疗、免疫检查点抑制剂、抗KIT单抗、CAR-T和双特异性抗体，但免疫检查点抑制剂这条路可能是个死胡同，或者它需要一个partner。
基础/转化研究板块
1.胃GISTs中B7-H3与B7-H4的表达⭐️⭐️
Expression of B7-H3 and B7-H4 in Gastric Gastrointestinal Stromal Tumors
【摘要】：
胃GISTs是一类生物学行为多样化的间叶源性肿瘤，其特征在于向遍布于胃肠道间质中的Cajal间质细胞分化。KIT抑制剂伊马替尼的引入改变了GIST的治疗方式，现已成为转移性GIST的标准一线治疗方案。尽管伊马替尼治疗的临床获益率高达80%，但大多数GIST患者在接受伊马替尼治疗后2-3年内仍会出现疾病进展，对于伊马替尼耐药的GISTs，需要研发新型治疗策略。检查点蛋白B7-H3和B7-H4可以强烈抑制激活T细胞的增殖、细胞因子产生和细胞毒性，从而抑制T细胞的激活和功能，这是免疫逃逸的一种机制。本研究旨在通过免疫组织化学和逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）方法，明确胃GISTs中B7-H3和B7-H4的表达情况。我们发现，92%的GIST样本表达B7-H3（H评分≥50分），而0%的GIST样本表达B7-H4。我们还在3个具有各自免疫染色区的代表性GIST样本中，用RT-PCR方法从mRNA水平检测了B7-H3表达。结果显示，B7-H3在GISTs中表达率特别高。这表明B7-H3可能在GISTs中作为一种免疫检查点发挥作用。
【简评】：
咋一看该文章题目，还认为是一篇信息量大的综述，实则不然，有点小失望。这篇文章篇幅很短，可以说是一篇mini article，整个结果部分的描述仅仅有8行字，一个图一个表。所以笔者也有一点惊讶，英文文章还可以这样写，这些结果即便发表中文文章，也会是困难户。文章很短，结果很简单，即在50例胃GISTs样本中用免疫组化和RT-PCR检测了B7-H3和B7-H4表达，结果如摘要，不再赘述。所以，笔者的点评貌似也很多余，对于这两个分子，在免疫治疗时代，业内并不陌生，尤其B7-H3，又称为CD276，作为靶点的药物研发也是火热进行，至于其在GIST领域的前景，暂且观望吧。
影像版块
1.CT 评估的形态学特征可预测胃部胃肠间质瘤中较高的核分裂象⭐️⭐️⭐️
Gastrointestinal Stromal Tumors: CT Assessed Morphological Features Can Predict Higher Mitotic Index
【摘要】
目的：研究1-5厘米胃胃肠间质瘤（gGISTs）的有丝分裂指数（MI）与CT识别的形态学和一阶影像组学特征之间的相关性，并基于肿瘤大小进行亚组分析
方法：纳入344例经病理诊断的1-5厘米gGISTs患者，均在术前接受了对比增强CT扫描。通过单变量和多变量分析，研究与MI高风险特征相关的CT形态学特征。将病变根据病理测量的长径（LD）分为四组：1-2厘米（n=69），2-3厘米（n=96），3-4厘米（n=107），和4-5厘米（n=72）。评估每组中与MI>5相关的CT形态学高风险特征。此外，提取了静脉期CT图像的一阶影像组学特征，并研究了这些特征与MI的关联。
结果：多变量分析显示，肿瘤大小（p=0.04，OR 1.41；95% CI 1.01-1.96）和浸润生长（p<0.01，OR 4.55；95% CI 1.77-11.73）是1-5厘米gGISTs MI>5的独立高风险特征。在亚组分析中，浸润生长与3-4厘米和4-5厘米gGISTs的MI>5相关（p=0.02，p=0.03），并与2-3厘米gGISTs的MI>5潜在相关（p=0.07）。能量是唯一与gGISTs MI>5显著相关的一阶影像组学特征，与CT检测的肿瘤大小强相关（Pearsons ρ=0.85，p<0.01）。
结论：浸润生长是1-5厘米gGISTs中唯一的独立CT形态学高风险特征，超越了肿瘤内形态学特征和一阶影像组学特征。
【简评】：
本文是一项关于胃胃肠间质瘤（gastric gastrointestinal stromal tumors, gGISTs）的重要研究，旨在探讨CT增强扫描图像中形态学特征与gGISTs的有丝分裂指数（mitotic index, MI）之间的相关性，并评估了基于CT图像的一阶影像组学特征与MI的关联。研究纳入了344例病理确诊的1-5厘米gGISTs患者，通过单变量和多变量分析，发现肿瘤大小和浸润生长是与MI>5的gGISTs独立相关的高风险CT形态学特征。此外，研究还发现能量（energy）是与MI>5显著相关的唯一一阶影像组学特征，并且与CT检测到的肿瘤大小呈强相关。研究结果表明，浸润生长是预测1-5厘米gGISTs患者MI>5的独立CT形态学高风险特征，其重要性超过了肿瘤内部形态特征和一阶影像组学特征。这项研究在临床上具有重要意义。通过识别与gGISTs患者预后密切相关的CT形态学特征，可以帮助临床医生在术前更准确地评估肿瘤的侵袭性和恶性潜力，从而指导治疗决策，如选择手术切除还是内镜下切除。这对于避免过度治疗和优化患者管理至关重要。文章的创新之处在于：①综合分析：结合了CT形态学特征和一阶影像组学特征，为gGISTs的风险评估提供了多维度的信息。②独立风险特征的识别：特别是浸润生长作为独立预测MI>5的CT形态学特征，这一发现为gGISTs的影像学评估提供了新的视角。③肿瘤大小亚组分析：通过基于肿瘤大小的亚组分析，揭示了不同大小gGISTs的高风险特征，增加了研究的深度和临床适用性。尽管研究提供了有价值的见解，但也存在一些局限性：①样本限制：研究仅限于1-5厘米的gGISTs，对于更大肿瘤的适用性尚未明确。②影像组学特征的局限性：研究主要关注一阶影像组学特征，未能涵盖更全面的影像组学特征，可能限制了对肿瘤异质性的全面评估。③多中心数据的一致性：虽然研究为多中心合作，但不同中心的CT扫描协议和设备可能存在差异，这可能影响结果的一致性。未来的研究可以在以下几个方面进行拓展：①扩大样本范围：包括更大尺寸的gGISTs，以验证侵袭性边缘等特征在不同肿瘤大小中的适用性。②深入影像组学分析：探索更高阶的影像组学特征，以更全面地理解肿瘤的异质性和生物学行为。③多模态影像融合：结合CT与其他影像学技术（如MRI、PET-CT）的数据，以提高风险评估的准确性。④个体化治疗策略：基于影像学特征开发个体化治疗策略，以实现更精准的肿瘤管理。总体而言，这篇文章为gGISTs的影像学评估和风险分层提供了宝贵的新见解，并为未来的研究和临床实践指明了方向。
2. GIST患者进行常规胸部CT是否有价值？⭐️⭐️⭐️
Is there value in the routine inclusion of chest computed tomography for patients with gastrointestinal stromal tumor?
【摘要】：
目的：NCCN指南建议当GIST大于2cm时，应进行胸部CT检查。本研究旨在评估在初次检查和随访CT中筛查胸部区域的价值。
方法：对2010年5月至2019年11月期间，单中心诊断为肿瘤大于2cm的GIST患者的登记数据进行回顾性分析。我们收集患者的人口统计学和临床数据；回顾了所有胸部CT扫描，并记录肺结节情况。将患者分为有肺结节组和无肺结节组。采用卡方检验比较分类变量，采用Mann-Whitney U检验比较连续变量。通过Kaplan-Meier生存分析和秩和检验确定生存概率并比较差异。 结果：最终纳入382例患者（中位年龄61岁[四分位间距：52–71]），分为无肺结节组（n=284）和有肺结节组（n=98）。有肺结节组的CT扫描频率（8[5–12]）高于非结节组（4[2–9]，p<0.001）。有肺结节组进行包括胸部区域的CT扫描次数也更多（6[3–10] vs 3[1–7]，p<0.001）。在发生增大的肺结节（8/98[8%]）中，仅1例患者确诊为GIST肺转移（1/382[3%] 笔者注：此处百分比应为0.3%）。两组间的总生存期无差异（p=0.12）。
结论：肿瘤大于2cm的GIST患者发生肺转移的风险极低。在分期和随访中常规进行胸部CT扫描是不必要的。
【简评】：
本文以NCCN指南对于GIST胸部CT检查的推荐作为研究切入点，提出2cm以上GIST常规胸部CT随访是不必要的，为GIST定期随访的影像学方法选择提供了一项单中心证据，具有一定的临床指导意义和卫生经济学价值。然而NCCN规定的是2cm以上GIST要在治疗前做基线CT检查；如果GIST病灶未能根治性切除，或者发生了复发或转移，才建议进行胸部CT的定期随访检查。从这个角度看，作者既然关注和挑战胸部CT在随访的应用，研究队列就应该纳入指南中规定的无法根治切除或复发转移的高风险患者，而不应2cm以上GIST全部纳入。在本组研究队列中，尽管肺转移率不高，仅0.3%（1/382），但肺部恶性肿瘤的概率达到2%（8例原发癌+1例转移 = 9例 /382例），所以抛开GIST肺转移从患者综合评估的角度，胸部CT随访还是有一定意义的；作者在讨论中也从CT射线剂量方面提出了观点，肺原发癌筛查用的是低剂量CT，而肺转移随访用的则是常规剂量，所以给患者造成不必要的射线暴露。笔者也认可此观点，GIST罕少纵隔肺门淋巴结转移，所以单纯排除肺内转移结节，低剂量CT就够了。具体到临床实践，关于影像检查方法的选择，需要找到适合应用的高风险人群，及制定合理的随访时间间隔和CT剂量标准，比起单纯全上或全否的一刀切，可能更为科学合理。
药物版块
1. 全身类固醇对伊马替尼一线治疗进展期胃肠间质瘤（GISTs）患者疗效的影响⭐️⭐️⭐️
Impact of systemic steroids on the efficacy of first line imatinib treatment of patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GISTs)
【摘要】：
背景：在治疗胃肠间质瘤（GISTs）患者时，需要有效地处理不良事件，以维持足够的伊马替尼剂量。皮疹是伊马替尼常见的不良事件，可通过全身类固醇治疗得到有效控制，而不需要改变或中断伊马替尼的剂量。然而，使用全身类固醇对伊马替尼治疗疗效的影响尚不清楚。
方法：2014年10月至2022年2月，来自GIST患者前瞻性登记的277例患者被纳入研究人群。患者由于等级≥3皮疹或2级皮疹与2级瘙痒使用全身类固醇被归类为类固醇组，而患者没有出现皮疹或那些不需要类固醇轻度皮疹被归类为对照组。比较两组患者的疗效结果。
结果：277例患者中，30例（10.8%）因皮疹接受全身类固醇治疗。类固醇组和对照组之间无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）无显著差异（3年PFS，67.7% vs. 65.1%，p=0.53；3年OS，91% vs. 89.9%，p=0.67）。全身类固醇的使用并不是与PFS（风险比0.73,95%置信区间0.36–1.49，p=0.39）和OS（风险比0.37,95%置信区间0.12–1.18，p=0.09）相关的独立因素。在类固醇组中，成功维持伊马替尼剂量的患者比未维持剂量的患者表现出更有利的生存结果（3年PFS，73.3%对44.4%，p=0.34；3年OS，95.8%对75.0%，p=0.15）。
结论：使用全身类固醇控制伊马替尼引起的严重皮疹并没有对伊马替尼对晚期GIST患者的疗效结果产生不利影响。
【简评】：
这篇文章内容简单，样本量不大，但资料宝贵，是为数不多的关于伊马替尼疗效和类固醇激素相互关系的研究。文中几个值得记住的点罗列给大家：第一，类固醇激素是治疗伊马替尼相关性皮疹的最佳药物，剂量为泼尼松龙30mg/天，持续三周，然后每三周做一次减量用12周完全停用，期间伊马替尼无需减量。第二，和其他癌症的化疗和免疫治疗不同，类固醇激素使用不会影响患者的疗效，而伊马替尼减量则会影响疗效。第三，使用类固醇激素最常见副作用为血糖升高，停药后即可恢复。未发现机会性感染的病例。第四，合并伊马替尼相关性间质性肺炎患者需停用伊马替尼，这可能是致命的。
Kang教授团队治疗的病例并不是最多的，但他总能利用这些资料，从其独特的视角写出好文章来，这非常值得我们学习。从韩国团队的经验来看，我们国内对于类固醇激素的使用偏保守。这篇文章的结论对于胃肠间质瘤患者来说是个好消息，又会有大批可能因皮疹停药的患者因重新获得伊马替尼的强力支持而明显改善预后。
2. 胃肠道间质瘤合并低血糖的临床特征⭐️⭐️⭐️
Clinical characteristics of gastrointestinal stromal tumors with hypoglycemia
【摘要】：
酪氨酸激酶抑制剂的出现提高了胃肠道间质瘤（GIST）患者的存活率。尽管取得了进展，但由于现实世界中的个体潜在疾病，并非所有患者都能普遍从治疗中获益。本研究侧重于众所周知但研究不足的GIST低血糖症。GIST低血糖的特征是低血糖症状，如头晕、出汗和意识模糊。它是由多种因素引起的，如多发性肝转移、药物不良反应、术后并发症和副肿瘤综合征[非胰岛细胞瘤低血糖症（NICTH）]。由于其罕见性，对这种情况的全面分析受到了阻碍，并且大多仅限于病例报告。在本研究中，对伴有低血糖的GIST进行了单机构回顾性分析，以调查其患病率和预后，以及这种情况的原因。本研究发现，在所有GIST患者中，GIST低血糖发作的患病率为4.1%，复发性低血糖病例的预后较差。本研究确定了1例NICTH引起的复发性低血糖病例。由于NICTH是一种罕见的低血糖原因，需要进一步评估，因此使用现有的临床材料进行了尸检和基因测序。通过组织学和遗传学研究，揭示了NICTH-GIST的组织学多样性，并鉴定出胰岛素样生长因子II（IGF-II）扩增。此外，使用同一病例的多个保存切除样本进行了时间顺序分析，结果显示，弥漫性IGF-II表达可能发生在肿瘤发展的早期阶段。本研究对伴有低血糖的胃肠道间质瘤的特征进行了分类，重点关注NICTH-GIST。
【简评】：
这项研究让笔者开眼界了，既往研究发现GIST可能会导致甲状腺功能低下，没想到还可能会出现低血糖！十分佩服日本研究者的专研精神：论文有点像肿瘤界的侦探小说，研究人员通过病理学、遗传学分析一层层抽丝剥茧，最终揭示了隐藏在GIST背后的“甜蜜”秘密。这一结果不仅为临床上早期诊断非胰岛细胞瘤低血糖症（NICTH）提供了新的线索，也提醒医生们留意那些偶发低血糖的GIST患者。未来的研究或许能帮助我们更深入地理解这些“糖尿病伪装者”！
关于一类少见但棘手的肿瘤：伴有低血糖症的胃肠间质瘤(GIST)，研究者通过一项单中心回顾性分析，发现低血糖的发生率约为4.1%，但对于难以切除或已经转移的GIST患者，这一比例攀升至14.2%。特别是那些反复发作的低血糖患者，预后要更差一些。研究的亮点在于他们揭示了一个新的低血糖原因——IGF-II基因扩增引起的NICTH。
研究过程中，作者发现了两个不同的组织学类型，各自带有不同的基因突变和增生的IGF-II，揭示了肿瘤在早期就可能存在潜在的“糖”危机。这些发现让人觉得GIST不仅仅是胃肠道的麻烦制造者，还能在血糖上搞小动作！作为肿瘤研究领域的一项突破，该研究提示，IGF-II的染色可能成为早期发现NICTH的“侦查员”。
文献列表
GIST文献2024.10列表
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Duodeno-duodenal intussusception due to gastrointestinal stromal tumor: A case report
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Isolated liver gastrointestinal stromal tumor: A case report
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ROBOTIC RESECTION OF A GIANT GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOR (GIST): A PATH WE DARED TO TAKE
Marcel Autran C Machado, Marina G Epstein, Ana Luísa M Nobre, et al.
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doi: 10.1007/s11864-024-01272-7. Online ahead of print.
Current Drug Resistance Mechanisms and Treatment Options in Gastrointestinal Stromal Tumors: Summary and Update
Chunxiao He, Zilong Wang, Jiaying Yu, et al.
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24. Surg Case Rep. 2024 Oct 23;10(1):240.
doi: 10.1186/s40792-024-02041-2.
Gastrointestinal stromal tumor in Carney's triad with laparoscopic total gastrectomy: a case report
Hajime Midoritani, Hironori Kawada, Kosuke Kaneda, et al.
Hyogo Amagasaki General Center, Amagasaki, Japan. hajime.midoritani.agmc@gmail.com.
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（来源：北京大学肿瘤医院消化内科）
