免疫治疗已改变了不可切除肝细胞癌（HCC）的治疗格局。目前，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（atezo-bev）和度伐利尤单抗联合tremelimumab在许多国家已获得监管部门的批准，作为HCC患者的一线治疗选择。此外，也有数据支持其他免疫治疗组合的使用，如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（nivo-ipi）、卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼和信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药。但是，对于在一线免疫治疗后疾病仍出现进展的HCC患者而言，如何确定最佳后续治疗方案成为了一个治疗难题和亟待满足的临床需求。
当前国际指南普遍倾向于推荐在免疫治疗后采多激酶抑制剂（MKI）药物（诸如索拉非尼或仑伐替尼），这一建议主要基于以下几点考量：这些药物在一线治疗中的疗效与安全性已得到证实；这些药物具有广泛的可用性；同时，其作用机制也被认为是合理的。然而，需要注意的是，在此特定情境下，这些推荐尚缺乏直接基于确凿证据的支持。
因此，香港中文大学威尔斯亲王医院临床肿瘤科的Landon L.Chan博士、加州大学旧金山分校Helen Diller家庭综合癌症中心的Robin K Kelley博士、香港中文大学香港癌症研究所邵逸夫爵士癌症中心转化肿瘤学国家重点实验室的Stephen L. Chan博士回顾了近日发布的前瞻性和回顾性研究数据，总结出了一套在晚期HCC患者一线免疫治疗后出现疾病进展后的治疗方法。
从左到右依次为：Dr. Landon L.Chan、Dr. Robin Katie Kelley、Stephen L. Chan
最近一项在亚洲进行的多中心Ⅱ期研究证明了卡博替尼在免疫治疗失败后患者中的疗效和安全性，这是该领域的第一项前瞻性证据。该研究纳入了47例接受过1种或多种前期免疫治疗的患者。总体中位无进展生存期（mPFS）为4.1个月，中位总生存期（mOS）为9.9个月。当仅限于二线治疗环境时，卡博替尼的mPFS为4.3个月，mOS为14.3个月。值得注意的是，这些数值与索拉非尼和仑伐替尼在二线环境中的真实世界疗效相当，mPFS在3~6个月之间，mOS在12~18个月之间。安全性特征与以往研究相似，最常见的不良反应包括手足皮肤反应、疲劳和腹泻。尽管如此，3级或更高级别的毒性反应并不常见，最常见的3级或更高级别的毒性反应是血小板减少症。在2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，另一种MKI药物瑞戈非尼被评估作为一线阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后疾病进展的不可切除HCC患者的二线治疗方案。该研究是在韩国进行的一项前瞻性Ⅱ期临床研究，共入组40例患者，所有患者先前均接受过至少2个周期的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗。在疗效方面，患者的mPFS为3.5个月，mOS为9.7个月，ORR为10%，疾病控制率（DCR）为82.5%。在安全性方面，高级别治疗相关不良事件（TRAEs）不常见，最常见的3~4级TRAEs包括血小板减少症（5.0%）、手足皮肤反应（2.5%）和疲劳（2.5%）。在2024年ASCO年会上，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗被评估为另一种治疗一线免疫治疗失败后疾病进展的晚期HCC患者的治疗选择。在这项国际Ⅱ期研究中，共入组了95例患者，其中先前接受过阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的患者组成队列1（68例），先前接受过其他免疫治疗的患者组成队列2（27例）。在68例先前接受阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后疾病进展并接受瑞戈非尼联合帕博利珠单抗联合治疗的患者中，mPFS为2.8个月，ORR为5.9%。在其余27例一线接受其他免疫治疗的患者中，mPFS为4.2个月，ORR为11.1%。由于随访时间相对较短（中位7.1个月），两个队列均未达到mOS。两队列中分别有37%和3%的患者观察到3级或4级药物相关治疗期不良事件，1例患者因治疗发生5级事件（心脏骤停）。对治疗无应答患者的相关性生物标志物分析显示，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗降低了巨噬细胞水平和血管生成标志物，但未激活T细胞、减少调节性T细胞或改变非应答者中T细胞耗竭标志。上述3项研究为基于免疫治疗的方案后MKI在HCC治疗中的应用提供了初步前瞻性证据，尽管帕博利珠单抗是免疫治疗基石，但是与瑞戈非尼联合使用似乎并未比单独使用MKI带来更多获益。此外，回顾性队列研究表明，在一线免疫治疗失败后，将抗CTLA-4药物添加到抗PD-L1/抗PD-1抑制中可能具有潜在益处。在10例先前接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合治疗的患者中，3例（30%）患者观察到确认的客观缓解。在另一项纳入32例先前接受抗PD-L1/抗PD-1治疗随后接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合治疗的小规模研究中，ORR为22%（7/32）。因此，在一线免疫治疗进展后继续免疫治疗是否有益仍不明确。一项正在进行的Ⅲ期试验（IMbrave251；NCT04770896）也试图回答这个问题，方法是将在使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后疾病进展的患者随机分配接受阿替利珠单抗联合仑伐替尼或索拉非尼治疗，或仅接受仑伐替尼或索拉非尼单药治疗。三、免疫治疗后寡进展应用放疗及其他局部区域治疗的获益
寡进展是指经系统治疗后残留病灶有限或仅有少量病灶（通常为3~5个）开始进展。该现象在肺癌、结直肠癌和前列腺癌中常见，但在HCC中描述较少。考虑到潜在的第二原发肿瘤可能因肝脏损伤的基础场效应和转移时的基因组差异而出现，所以对寡进展进行治疗可能在HCC中特别有益，这提示不同疾病克隆对免疫治疗的反应可能不同，为部分患者进行局部治疗提供了理论依据。最近的一项回顾性研究报道了54例对免疫治疗有初步持久反应并随后进展的晚期HCC患者的进展模式。其中，2/3的患者在接受免疫治疗后出现寡进展。对于出现寡进展的患者，又有2/3的患者接受了某种形式的局部区域治疗。接受局部区域治疗的患者mOS长于未接受局部区域治疗的患者（46.2 vs. 22.2个月）。综上所述，3项前瞻性Ⅱ期临床研究探索了在免疫治疗进展后应用MKI方案的疗效，并取得了初步成果。此外，新兴的回顾性研究还表明，对于寡进展患者，加用抗CTLA-4或局部区域治疗可能有益。因此，在总结上述最新证据的基础上，研究者总结出了在晚期HCC患者一线免疫治疗后出现疾病进展后的治疗方法（图1），以供大家参考。![]()
当前关于一线免疫治疗失败后不可切除HCC的治疗决策，前瞻性数据仍然有限，但各方向上的证据正在涌现，如改用二线MKI、替代基于免疫治疗的方案（如抗CTLA-4联合方案）以及为寡进展添加局部区域治疗。多项Ⅱ期研究正在进行中，以测试一线免疫治疗失败后这些策略的有效性（表1）。但是，当前由于前瞻性数据仍然稀缺，多学科诊疗仍然是确定每例患者最佳治疗的关键。当然，我们也非常需要生物标志物研究，包括肿瘤微环境分析以及原发性和获得性基因组异质性分析，以便为HCC患者在日益增多的治疗选择中，精准选择最有效的治疗策略。![]()
https://dailynews.ascopubs.org/do/systemic-therapy-hepatocellular-carcinoma-s-next-after-immunotherapy声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
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（来源：肿瘤瞭望消化时讯）
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