2024 CCHIO丨吴胤瑛教授:CLDN18.2阳性胃癌研究进展

文摘   2024-11-22 17:59   北京  



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编者按

在2024年11月14~17日陕西西安举办的2024中国整合肿瘤学大会(CCHIO)上,西安交通大学第一附属医院的吴胤瑛教授发表了题为《CLDN18.2阳性胃癌研究进展》的精彩汇报,详细介绍了CLDN18.2蛋白在胃癌中的作用、相关药物治疗的进展以及药物与免疫联合治疗的初步探索。现将内容整理如下,以飨读者。

吴胤瑛 教授

西安交通大学第一附属医院

  • 副主任医师 医学博士

  • 西安交通大学第一附属医院肿瘤内科

  • CSCO青年专家委员会委员

  • CSCO免疫治疗专家委员会委员

  • CSCO胆道肿瘤专家委员会委员

  • CSCO结直肠专家委员会委员

  • CSCO神经内分泌肿瘤专委会委员

  • 国家药品食品监督管理局临床试验现场数据核查专家

  • 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委会委员

  • 陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗青年委员会主任委员

  • 陕西省抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会副主任委员

  • 陕西省抗癌协会抗癌药物专业青年委员会副主任委员

  • 陕西省抗癌协会综合治疗专业青年委员会副主任委员


CLDN18.2概述


CLDN18.2是紧密连接复合物分子的关键组分,在人体的生命活动中起着重要作用。CLDN18.2也是一种具有高度组织表达特异性的蛋白,在正常胃黏膜细胞中存在,而在胃癌细胞中由于细胞极性紊乱易从细胞间暴露出来。CLDN18.2高表达与胃癌的病理特征和预后有关,一项2022年的研究表明,低分化胃癌患者CLDN18.2阳性比例显著高于高分化胃癌患者,且CLDN18.2阳性与更高的胃癌分期有关。从人口比例来看,CLDN18.2阳性胃癌(≥75% 肿瘤细胞中至强CLDN18膜染色)在中国人群中超过30%,具备治疗潜力。已发表的研究表明HER2阳性、MSI-H/dMMR、PD-L1表达与CLDN18.2状态之间无显著相关性。最新国内外指南均推荐CLND18.2用于胃腺癌的治疗前诊断。



CLDN18.2相关药物治疗进展


目前针对CLDN18.2的药物研发已取得重大突破,包括单克隆抗体(如Zolbetuximab)、ADC药物(如SHR-A1904)和CAR-T细胞疗法(如CT041)。

Zolbetuximab是一款靶向CLDN18.2的同类首创嵌合IgG1单克隆抗体。SPOTLIGHT(NCT03504397)和GLOW(NCT03653507)研究显示Zolbetuximab联合化疗对CLDN18.2+、HER2-、LA不可切除或mG/GEJ腺癌患者有PFS和OS的双重获益。这里报道了两项研究汇总的最终分析结果。汇总分析PFS中位随访持续时间分别为18.2个月(zolbe+化疗)vs.17.9个月(安慰剂+化疗),表明Zolbetuximab+化疗显著改善了受试者中位PFS(9.2个月 vs. 8.2个月,HR=0.71)(图1A)。中国人群亚组分析显示:Zolbetuximab组患者的PFS显著长于安慰剂组,降低了52%(SPOTLIGHT研究,图1B)和39%(GLOW研究,图1C)的疾病进展或死亡风险。

图1.A SPOTLIGHT & GLOW最终汇总分析的PFS

综合两项研究表明,Zolbetuximab联合化疗相比于安慰剂联合化疗在全人群继续显示出在PFS和OS上显著的临床获益,且中国人群获益更佳。未出现新的安全性信号。这些结果支持Zolbe联合化疗对于CLDN18.2+、HER2-、LA不可切除或mG/GEJ腺癌患者的全球一线标准地位。

FG-M108是一种岩藻糖基化靶向CLDN18.2的lgG1单克隆抗体,具有高特异性、优化的中亲和性和增强的ADCC作用。研究其在剂量扩展期对于G/GEJ腺癌的安全性和初步抗肿瘤活性的Ⅰ/Ⅱa期表明FG-M108联合CAPOX在CLDN18.2 中高表达的晚期G/GEJ癌症患者中显示出可控的安全性和更好的疗效。

SHR-A1904是一种新型ADC,由靶向CLDN18.2的人源化lgG1单克隆抗体、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷组成。一项多中心、开放标签、first-in-human、Ⅰ期研究(NCT04877717)评估SHR-A1904单药治疗GC/GEJC患者的疗效和安全性。在剂量递增期间,3例患者报告了DLTs,包括2例剂量为4.8 mg/kg的患者(3级发热性中性粒细胞减少症和3级血胆红素升高)和1例剂量为6.0mg/kg的患者(3级胃粘膜损伤)。研究未达到MTD,并选择6.0和8.0 mg/kg SHR-A1904IVQ3W进行剂量扩展(图2)。此外,RC118等新型药物也显示出良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性特征。

图2. SHR-A1904单药治疗GC/GEJC患者研究设计

CT-041是一种潜在全球同类首创的、靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞候选产品,用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤。一项单臂,开放标签的Ⅰ期临床试验评估了CT-041在CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌症成年患者中的安全性和有效性。最终分析结果在接受CT041单药治疗的GC/GEJ人群中(n=59),51例患者具有靶病灶,ORR为54.9%(28/51),DCR为96.1%(49/51)(图3),59例患者的mPFS和mOS分别为5.8个月和9.0个月。结果表明,CT-041在CLDN18.2阳性GC/GEJ人群中显示出可期待的疗效;安全性方面,CT-041治疗的整体耐受性良好,也未发现长期随访相关并发症,且安全性特征与之前报告的结果基本一致。

图3. CT-041疗效结果,疾病控制达96.1%



CLDN18.2药物与免疫联合的初步探索


T细胞衰竭是一种功能减退状态,其特征是T细胞效应功能和自我更新能力的逐渐丧失。T细胞衰竭被认为是细胞疗法耐药的途径之一。研究表明, CLDN18.2肿瘤具有更多可以发挥T细胞效应的CD8及CD4,或可协助CART细胞发挥杀伤作用。靶向CLDN18.2促进T细胞浸润和抗原呈递,这可以增强免疫检查点抑制剂的功效。CLDN18.2和IO相互补充的应用策略或是未来发展的趋势。目前临床已经有多项研究进行了CLDN18.2药物与免疫联合的初步探索。

Transtar102研究(NCT04495296)的队列G纳入HER2阴性或未知的不可切除的LA或mG/GEJC(不论CLDN18.2或PD-L1状态如何),旨在探索Osemitamab+CAPOX+Nivolumab作为晚期G/GEJ癌症一线治疗的安全性和有效性。

截至2024年7月17日,共有82例患者接受TST001+CAPOX+nivolumab治疗(40例为3 mg/kg,42例为6 mg/kg),中位随访时间为15.2个月。根据CLDN18.2 IHC14G 11LDT法中CLDN18.2膜性染色的肿瘤细胞,将CLDN18.2表达分为H/M(高/中)、L(低)和R(低)三个亚组。通过CLDN18.2表达水平在各个亚组之间进行比较。其中32例CLDN18.2 H/M*表达,22例L表达,其余28例CLDN18.2表达低于L(n=7),阴性(n=19)或未知(n=2)。66例患者有PD-L1测试结果,56例患者的CPS<5。

所有患者都出现了TRAE。最常见的TRAEs为低白蛋白血症、恶心和呕吐,其中大多数为CTCAE或2级,且可控制。其安全性类似于TST001与CAPOX的组合,之前已有介绍截至数据统计日期,由于事件数量有限,中位总生存期尚未达到,该队列中总体人群(82例患者)的12个月生存率为73.8%(95%CI:62.0~82.4%)。H/M CLDN18.2表达组患者总体(n=32)和PD-L1 CPS<5亚组(n=22)的疗效情况如下表(表1)。


最新数据表明,Osemitamab联Nivolumab和CAPOX作为G/GEJ腺癌患者的一线治疗是安全且耐受性良好的。在晚期或转移性G/GEJ腺癌患者的一线治疗中,与对照组相比,在CAPOX和nivolumab的基础上添加Osemitamab,可产生令人鼓舞的持久抗肿瘤活性,特别是对于CLDN18.2高或中表达的患者,无论PD-L1  CPS评分如何。

开放标签、非随机、多中心Ⅱ期研究 ILUSTRO研究3A队列评估了Zolbetuximab+Pembrolizumab后线治疗CLDN18.2高表达的晚期GC/GEJ患者,研究表明ILUSTRO 3A队列表现出可接受的毒性(且无患者死亡)和疾病控制率,但样本量有限,后续疗效有待进一步观察。



小结


CLDN18.2在胃癌中高表达。CLDN18.2弥漫型,HER2-/PDL1低表达人群中阳性率更高,与预后无关。针对CLDN18.2的药物研发已取得重大突破,SPOTLIGHT和GLOW研究显示抗体类药物联合化疗能改善CLDN18.2阳性胃癌患者的预后,ADC和CAR-T药物前景良好。

CLDN18.2靶向治疗或为胃癌免疫耐药和免疫检查点抑制剂疗效提升给予新的方向,而现阶段CLDN18.2+IO组合的疗效仍有待大样本量研究进一步佐证。CLDN18.2基础上的联合模式探索或成为晚期胃癌的新热点,未来的研究将继续优化治疗方案,以提高患者的预后和生活质量。



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