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编者按
胆道恶性肿瘤（BTC）发病率逐年升高，恶性程度高，预后差，且具有高度异质性，分子诊断与精准治疗对于BTC的临床诊疗具有重要意义。近日，在2024中国抗癌协会肝癌专业委员会亚太论坛暨第四届大连肝胆胰肿瘤综合诊疗学术会议上，解放军总医院第五医学中心陆荫英教授作题为《胆道恶性肿瘤HER2分子诊断与临床的前沿性探索》的精彩报告，深入介绍BTC驱动基因及治疗现状，并分享了HER2分子诊断和精准治疗研究方面的最新进展。
01
BTC驱动基因及治疗现状
国内外权威指南推荐将免疫检查点抑制剂联合化疗作为晚期胆管癌（BTC）的一线标准治疗方案。特别是TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项Ⅲ期研究的结果表明，化疗结合免疫治疗能够为晚期BTC患者带来显著生存获益（图1）。然而，即便如此，现有的疗效仍未能满足当前的临床需求，而精准治疗为提高晚期BTC的疗效提供了新的思路。
在BTC患者中，大约有一半存在基因突变，而且根据肿瘤发生的解剖位置，肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌的突变基因及发生率各有不同（图2）。针对这些特定突变的靶向治疗正在不断开发中，目前以HER2、FGFR2、IDH1为靶点的多种靶向治疗药物为临床提供了更多的个性化治疗选择。
图2. BTC潜在治疗获益的分子靶向突变频率
（源自讲者幻灯）
02
晚期BTC抗HER2治疗的前沿进展
HER2基因在多种恶性肿瘤中表达显著升高，与肿瘤的侵袭性、复发和转移风险紧密相关。HER2阳性率/高表达发生率在BTC不同解剖部位存在差异，其中胆囊癌发生率最高。既往研究表明HER2阳性是胆囊癌独立预后因素，HER2阳性晚期BTC患者与阴性患者相比，死亡率显著升高（图3）。
目前晚期BTC后线抗HER2治疗主要药物分为四类。其中，抗HER2单抗类药物以曲妥珠单抗和帕妥珠单抗为代表。作为抗HER2人源化单抗，这两种药物均可通过与HER2特定结构域结合，阻断HER2下游信号通路从而实现抗肿瘤效应。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗后线治疗HER2阳性BTC的客观缓解率（ORR）为23%（MyPathway研究，NCT02091141），成为CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南推荐二线治疗方案（2A类证据）；此外，曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性BTC的ORR可达29.4%。
HER2靶向小分子药物，如拉帕提尼、伐利替尼、来那替尼单药或联合卡培他滨治疗BTC未能展示出显著临床获益，因此需要考虑更为有效的联合治疗方案。而图卡替尼+曲妥珠单抗治疗后线HER2阳性BTC展现出良好疗效，确认的ORR（cORR）高达46.7%（SGNTUC-019研究）。
为进一步提升疗效，抗体偶联药物（ADC)、抗HER2双特异性抗体等创新药物正在为后线BTC治疗带来更进一步的临床获益（图4）。
ADC是由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体与不同数目的小分子毒素药物通过连接子（Linker）偶联组成的，其核心作用机制包括：①内吞释放毒素；②ADC抗体成分与免疫效应细胞结合，引发抗肿瘤免疫（CDC、ADCC和ADCP效应）；③ADC的抗体成分保留其活性特征，因此仍可干扰靶标功能从而抑制肿瘤生长（图5）。目前已有研究证实此类药物T-DXd在≥2线治疗HER2阳性BTC患者具有良好获益（DESTINY-PanTumor02研究），且由曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1偶联而成的ADC类药物T-DM1治疗HER2扩增BTC的ORR也可达17%。
泽尼达妥单抗（ZW25）是一种HER2双特异性抗体，可同时结合两个非重叠的HER2表位，即双互补位结合，较既往抗HER2药物具有更强的抑制作用。临床前研究表明其具有更强的CDC、ADCC和ADCP效应，抗肿瘤活性高于曲妥珠单抗单药或联合帕妥珠单抗（图6）。
在HERIZON-BTC-01研究中，ZW25作为单药治疗HER2阳性BTC的Ⅱb期临床试验取得了积极成果。在既往经治的HER2阳性BTC患者中，ZW25显示出显著的抗肿瘤效果和良好的安全性。长达两年的中位随访期间，cORR为41.3%，中位缓解持续时间（mDoR）达到14.9个月，中位生存期（mOS）为15.5个月，其中IHC 3+患者的mOS更是达到了18.1个月。
此外，ZW25安全性良好，严重不良事件的发生率较低，且未观察到治疗相关的死亡事件。与其它抗HER2治疗非头对头数据相比，ZW25疗效优异且安全性良好。目前泽尼达妥单抗已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入优先审评，用于既往接受过全身治疗的HER2高表达的不可切除局部晚期或转移性BTC患者。
当前T-DXd与ZW25均在开展Ⅲ期临床试验，探索HER2阳性BTC一线治疗数据，期待结果造福患者（图7）。
03
分子诊断在BTC抗HER2治疗中的临床应用
分子诊断对于肝胆肿瘤临床诊断、个体化治疗方案的制定等方面具有重要意义。陆荫英教授牵头的专家组更新并修订了2024年版《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》（图8），旨在进一步规范并推动肝胆分子诊断技术的临床应用。关于HER2的分子诊断与治疗推荐，共识推荐意见4指出：对于不可切除或转移性BTC患者，建议行HER2（ErbB2）过表达/扩增检测。二线系统治疗时，HER2过表达/扩增的无法切除或转移性BTC患者，建议帕妥珠单抗+曲妥珠单抗（证据级别：2，推荐等级：C），或者德曲妥珠单抗（证据级别：2，推荐等级：C），或者泽尼达妥单抗（证据级别：2，推荐等级：B）。
总结与展望
BTC中HER2阳性或过表达与患者的不良预后密切相关，因此针对HER2的靶向治疗已成为治疗选择的重要方向。其中，ZW25作为HER2靶向双抗类药物的代表，展现出优异的疗效和安全性。精准治疗是晚期BTC治疗的未来发展趋势，随着对HER2相关发病机制的深入研究和新型药物的不断开发，我们期待能够为患者带来更好的临床获益。未来的治疗策略将更加注重个体化和精准化，以进一步满足患者的临床需求，提高治疗效果，改善患者的生活质量。
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（来源：肿瘤瞭望消化时讯）
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