NEJM丨局限期小细胞肺癌放化疗后Durvalumab辅助治疗

学术 2024-10-01 14:30 越南

撰文丨菠萝西瓜

小细胞肺癌是一种侵袭性癌症，约占所有肺癌的15%。约三分之一被诊断为小细胞肺癌的患者处于局限期，此类患者采用同步胸部放化疗（使用铂类-依托泊苷）和早期胸部放疗，随后在有指征时进行预防性颅脑照射，可获得最长的生存期。然而，大多数患者在开始治疗后2年内病情复发，5年总生存率仅为29%至34%。而在过去三十年，局限期小细胞肺癌的全身治疗没有取得任何进展。Durvalumab是一种选择性、高亲和力的人IgG1单克隆抗体，可与程序性死亡配体1（PD-L1）结合，阻断其与活化T细胞上的程序性死亡1（PD-1）和CD80的相互作用。在III期PACIFIC试验中，与安慰剂相比，在接受过铂类同步胸部放化疗的不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，辅助治疗Durvalumab可显著延长无进展生存期和总生存期。使用针对PD-1-PD-L1通路的免疫检查点抑制剂也改善了广泛期小细胞肺癌患者的临床结果；在III期CASPIAN试验中，在铂类-依托泊苷疗法中添加Durvalumab可显著提高先前未接受过治疗的患者的总生存期。因此，免疫检查点抑制剂和化疗的联合方案已成为广泛期小细胞肺癌的标准治疗方法。

近日，来自荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的Suresh Senan博士携临床团队在The New England Journal of Medicine杂志上发表文章Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer。本研究是一项3期试验（ADRIATIC），旨在评估Durvalumab联合或不联合Tremelimumab（一种靶向CTLA-4的单克隆抗体）作为辅助疗法用于放化疗后未出现疾病进展的局限期小细胞肺癌患者。临床试验结果表明对于局限期小细胞肺癌患者，使用Durvalumab进行辅助治疗可显著延长总生存期和无进展生存期，效果优于使用安慰剂。

试验设计：在这项正在进行的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的3期试验中，患者最初按1:1:1的比例被分配到Durvalumab组、Durvalumab-Tremelimumab组或安慰剂组。Durvalumab组患者每4周接受1500 mg Durvalumab加Tremelimumab匹配的安慰剂，共4剂；Durvalumab-Tremelimumab组患者每4周接受1500 mg Durvalumab加75 mg Tremelimumab，共4剂；在这两个组中，患者随后每4周接受1500 mg Durvalumab。在安慰剂组中，患者每4周接受一次与Durvalumab匹配的安慰剂和与Tremelimumab匹配的安慰剂，共4剂，然后每4周接受一次与Durvalumab匹配的安慰剂。在2020年11月修订方案后，患者以1:1的比例随机分配到Durvalumab组或安慰剂组。随机分组在完成放化疗后42天内进行，并根据疾病分期（I或II vs. III）和是否接受预防性颅脑照射（是vs.否）进行分层。所有药物和匹配的安慰剂均通过静脉注射给药。治疗期最长持续24个月，在此期间患者复发风险最高，或直到研究者确定的疾病进展、不可接受的毒性作用水平或撤回同意。

入排标准：符合条件的患者患有组织学或细胞学证实的局限期小细胞肺癌（I、II或III期[I期或II期患者必须患有医学上无法手术的疾病]，根据AJCC癌症分期手册第8版或国际肺癌研究协会胸部肿瘤分期手册进行评估），并且在接受确定性的同步放化疗后没有出现进展。同步放化疗意味着放疗必须不迟于化疗第2周期结束前开始。在随机分组之前，患者可以根据研究者的决定在放化疗后接受预防性颅脑照射。其他入选标准包括年龄至少18岁，世界卫生组织（WHO）体能状态评分为0或1（评分范围为0至5，分数越高，残疾程度越严重）。有2级或更高级别肺炎病史或任何未解决的2级或更高级别毒性作用（根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.03版评估）的患者被排除在外。

临床终点：两个主要终点是总生存期和无进展生存期。无进展生存期是根据《实体肿瘤疗效评价标准》（RECIST）1.1版，通过盲法独立集中审查进行评估的。其他次要终点包括客观反应、18个月和24个月时的无进展生存期以及24个月和36个月时的总生存期；还报告了不良事件发生率（安全终点）。

临床结果：本试验共有264名患者被分配到Durvalumab组，200名患者被分配到Durvalumab-Tremelimumab组，266名患者被分配到安慰剂组。与安慰剂相比，Durvalumab治疗可显著延长总生存期（中位数为55.9个月 vs. 33.4个月；死亡风险比为0.73；P=0.01），且无进展生存期也显著延长（中位数为16.6个月 vs. 9.2个月；进展或死亡风险比为0.76；P=0.02）。在接受Durvalumab治疗的患者中，最高级别为3级或4级的不良事件发生率为24.4%，接受安慰剂治疗的患者中，最高级别为3级或4级的不良事件发生率为24.2%；不良事件导致停药的患者分别占16.4%和10.6%，导致死亡的患者分别占2.7%和1.9%。Durvalumab组3.1%的患者和安慰剂组2.6%的患者发生了最高级别为3级或4级的肺炎或放射性肺炎。

由此，本临床试验发现对于局限期小细胞肺癌患者，使用Durvalumab进行辅助治疗可显著延长总生存期和无进展生存期，效果优于使用安慰剂。（本试验由阿斯利康资助；ADRIATIC ClinicalTrials.gov编号为NCT03703297。）

原文链接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2404873

制版人：十一

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