妇产科全生命周期管理，关系到国家民生、民族发展、人口素质、家庭幸福，一直是研究热点。2024年度，妇产科的多项临床研究大放异彩，全方面重塑治疗格局。我们主要围绕妇科肿瘤、生殖医学两大领域，精心甄选了2024年度妇产科部分医学研究成果，带各位同道共同领略那些曾掀起一阵科学浪潮的前沿突破！

宫颈癌是三大妇科恶性肿瘤之一，在世界范围内发病率居高不下。特别是持续、复发或转移性宫颈癌的临床预后仍不理想。近年来，免疫治疗并在妇科肿瘤治疗领域展现了治疗潜力。卡度尼利单抗是全球首创的靶向PD-1/CTLA-4双特异性抗体肿瘤免疫治疗新药，目前已经获批用于治疗二线及以上晚期宫颈癌。

复旦大学肿瘤医院吴小华教授团队在中国进行了一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的III期试验：COMPASSION-16研究，旨在探索卡度尼利单抗+标准治疗一线化疗在持续、复发或转移性宫颈癌的疗效和安全性。

COMPASSION-16研究共有59个中国临床研究中心参与，研究纳入18-75岁未经治疗的持续、复发或转移性宫颈癌患者，共入组445位患者，随机分至（1:1）卡度尼利单抗组或安慰剂组，两组均接受含铂化疗±贝伐珠单抗6周，序贯卡度尼利单抗或安慰剂（±贝伐单抗）维持治疗直至疾病进展、不能耐受的毒性或治疗满2年。

COMPASSION-16研究的结果显示，卡度尼利单抗联合标准治疗可显著改善持续、复发或转移性宫颈癌患者的生存预后，且安全可控。未来，卡度尼利单抗联合化疗±贝伐珠单抗有望成为持续、复发或转移性宫颈癌患者一线治疗的有效方案。

该研究荣获2024 IGCS（国际妇科肿瘤协会）的GLOBAL IMPACT ABSTRACT奖。

常规体外受精技术(常规IVF)和卵胞浆内单精子注射技术(ICSI)是体外受精的两种主要技术手段。我国ICSI使用率约占40%左右，对于患有轻度至中度男性不育症的夫妇是否应该采用ICSI进行治疗的问题，尚未得到解决。

北京大学第三医院乔杰院士联手浙江大学黄荷凤院士，牵头在全国8个省份、10家生殖医学中心开展了一项多中心、开放、随机对照试验，比较常规IVF技术和ICSI技术在非严重男性不育患者中的治疗效果。主要结局是首次胚胎移植后的活产。
研究表明对于非严重男性因素引起的不育夫妇来说，ICSI在第一次胚胎移植后并不比常规IVF有任何优势。此外，ICSI组的累计活产率低于常规体外受精组，进一步证明了ICSI不应被视为无严重男性因素的不育夫妇的首选治疗方法。

该项最新研究结果将为国际指南提供最佳循证依据，进一步规范ICSI技术的适应证，避免ICSI技术滥用，提高辅助生殖技术的规范性和安全性，降低不孕治疗费用，有助于让更多的不孕夫妇和家庭受益。

上皮性卵巢癌死亡率位居妇科恶性肿瘤第二位，铂敏感复发卵巢癌，手术治疗虽然广泛应用，但以往的研究中生存结局存在矛盾。

复旦大学附属中山医院臧荣余教授团队，联合浙江省肿瘤医院朱笕青教授和中山大学肿瘤中心刘继红教授，进行“手术与非手术治疗铂敏感复发卵巢癌：SOC-1随机3期试验的最终总生存分析”的研究。

这项研究旨在评估铂敏感复发卵巢癌患者中，二次肿瘤细胞减灭术（surgery）联合化疗与单纯化疗的疗效对比。研究表明，在铂敏感复发卵巢癌患者中，尽管手术组在意向治疗人群中并未增加OS，但在调整交叉后，手术组的生存期有所延长。在考虑转组效应影响后（部分对照组患者复发后接受手术），相比于单纯化疗，接受二次肿瘤细胞减灭术+化疗的患者总生存期更长。

通过新的临床研究终点——累积无治疗生存时长（TFSa），国际上“首次”发现了复发卵巢癌长期无病生存的手术获益人群。

研究的结果可能会影响治疗指南的更新，为复发卵巢癌二次手术提供了更高级别的循证医学证据，并有望在未来改变复发卵巢癌的临床实践。

克氏综合征，又称为先天性曲细精管发育不全综合征，是导致男性不育最常见的染色体病，发病率约为1/600，主要特征是患者具有47,XXY的染色体组合，较正常男性（46，XY）多出一条X染色体。这一异常导致了一系列的生理和发育问题，包括睾丸发育不全、男性第二性征发育不全、男性乳房发育、身材较高、四肢较长等。

北京大学第三医院乔杰院士团队，致力于生殖细胞发育调控机制研究。X连锁基因的剂量随着胎儿生殖细胞（FGC）的发育而精确调节。研究结果显示，克氏综合征胎儿性腺中，额外的X染色体不会改变性腺内细胞的命运，但会导致胎儿生殖细胞（FGC）发育阻滞和迁移受损，与正常男性对照相比，克氏综合征胎儿中有高达81%的FGC停滞在早期发育阶段，而正常对照中这一比例仅为约15%。但其总数没有显著差异，说明此时生殖细胞尚未明显丢失，而是停滞在早期发育阶段，其特征是与多能性、WNT通路和TGF-β通路相关的基因上调，以及与FGC分化相关的基因下调有关。此外，支持细胞和FGC之间的异常相互作用破坏了KS中晚期FGC向基底膜的迁移。值得注意的是，抑制TGF-β通路可改善KS FGC的分化。

研究结果阐明了额外的X染色体如何损害男性胎儿生殖细胞的发育，并揭示了克氏综合征生殖细胞损失之前的初始分子事件。

高浆卵巢癌占卵巢癌的70%，临床难以手术切净，铂类新辅助化疗容易耐药。同源重组缺陷(HRD)缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）指细胞水平上同源重组修复的功能障碍，在卵巢癌中HRD比例高达50%。

华中科技大学同济医学院附属同济医院高庆蕾教授、方勇教授、马丁院士联合德克萨斯大学MD Anderson癌症中心梁晗教授等团队在《细胞》发表研究：通过对127例高级别浆液性卵巢癌（High-Grade Serous Ovarian Cancer，HGSOC）样本进行单细胞和多模态分析，强调了以效应性Treg细胞为重点的治疗HGSOC和其他HRD相关肿瘤疾病的潜力，为临床上通过PARP抑制剂治疗卵巢癌提供指导。

该研究生成了单细胞基因表达和T细胞受体谱，使用PARP抑制剂(PARPi)尼拉帕利进行新辅助单药治疗，分取得了62.5%和73.6%的缓解率。确定效应调节性T细胞(eTreg)是HRD和新辅助治疗的关键应答者，与其他肿瘤反应性T细胞，特别是终末耗竭的CD8+T细胞(Tex)共同发生。在HRD小鼠模型中，无论有或没有PARP抑制，耗尽eTreg都可以显着抑制肿瘤生长，这突显了以eTreg为重点的治疗HGSOC和其他HRD相关肿瘤的潜力。

这是中国妇科肿瘤专家的研究成果首次荣登《细胞》，该研究打破了新辅助只能化疗的桎梏，创新性发起了新辅助PARP抑制剂用于治疗HRD晚期高浆卵巢癌，发现了卵巢癌免疫治疗的新靶点eTreg，为高浆卵巢癌的精准治疗开辟了新的路径。

子宫内膜癌仍然是一个公共健康问题，其发病率不断上升，特别是在年轻女性中。保留生育能力是治疗早发性子宫内膜样子宫内膜癌(EEEC)的一个重要考虑因素，特别是对于40岁以下希望保持生育愿望和能力的患者。

华中科技大学孙朝阳、高庆蕾、李科珍、陈刚、马丁及复旦大学陈晓军等，为了阐明EEEC的分子特征，对215名子宫内膜癌患者，包括81名EEEC患者，进行了大规模的多组学分析。该研究揭示了暴露体相关突变特征与EEECs之间的意外关联，发现CTNNB1和SIGLEC10的热点突变及其下游信号的阻断与EEEC密切相关。EEEC中SIGLEC10（Q144K）突变，导致SIGLEC-10蛋白表达异常，并通过与雌激素受体alpha相互作用促进孕激素治疗抵抗。该项研究还鉴定了EEEC保育治疗中孕激素疗效的潜在蛋白质生物标志物。

该研究构建了EEEC的蛋白基因组资源，揭示了子宫内膜样子宫内膜癌疾病的分子机制，还为生育保留治疗的反应预测提供了新的生物标志物，有助于制定EEEC的一级预防和早期检测策略。

卵巢透明细胞癌（OCCT）是一种较为罕见但致命的上皮性卵巢癌亚型，其治疗选择有限，并且对铂类药物化疗具有固有的耐药性，其化疗的客观反应率仅为10%以下。

华中科技大学同济医学院同济医院高庆蕾团队，探索了信迪利单抗（一种PD-1抑制剂）与贝伐珠单抗（一种抗血管生成药物）的联合治疗复发或持续性卵巢透明细胞癌患者的活性和安全性，旨在通过抑制免疫检查点和阻断血管生成来增强对肿瘤的攻击。

此前瞻性、多中心、单臂、2期试验中，研究的设计遵循了Simon两阶段优化设计，主要终点是依据RECIST 1.1标准由研究者评估的ORR。ORR达到了40.5%，对比传统治疗模式中6%~8%的ORR，这是一项巨大的突破，而且其中完全缓解（CR）率达到了13.5%。研究设计还采取了经典的靶免Chemo-free方案，即信迪利单抗+贝伐珠单抗的联合应用，入组患者每3周静脉注射信迪利单抗(200mg)和贝伐单抗(15mg/kg)，直至疾病进展。除主要终点ORR外，次要终点PFS、治疗反应时间（TTR）、持续缓解时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、OS、安全性与QoL。安全性方面，靶免的chemo-free模式保障了患者良好的耐受性。研究中3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为7.3%，没有观察到4或5级TRAE。

信迪利单抗与贝伐单抗联合治疗复发或持续性卵巢透明细胞癌患者显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。这项研究为卵巢透明细胞癌的治疗提供了新的希望，并为未来的研究和临床实践提供了有价值的方向。

铂类耐药或难治性卵巢癌是一种高度致命的妇科疾病，治疗选择有限。Chiauranib是一种新型小分子选择性抑制剂，可有效靶向包括Aurora B、CSF-1R在内的多种通路，抑制细胞周期过程，提高抗肿瘤免疫功能，以及VEGF通路消灭肿瘤。

复旦大学吴小华团队，在Ib期单药治疗研究后，序贯进行II期研究，以评估chiauranib联合化疗的疗效。纳入中国复发性卵巢癌患者。符合条件的患者接受Chiauranib联合最多六个周期的化疗：依托泊苷（CE组）或每周紫杉醇（CP组）。在联合治疗后表现出完全或部分缓解或疾病稳定的患者，进入维持阶段接受Chiauranib单药治疗。主要终点是根据RECIST v1.1的无进展生存期 (PFS)。

研究结果显示，Ib期，西奥拉尼单药治疗实现了3.7个月的中位无进展生存期。2期试验中，中位PFS分别为5.4个月和5.6个月。

这是第一项评估Chiauranib（一种新型多靶点激酶抑制剂）治疗卵巢癌患者的研究。Chiauranib与依托泊苷或每周一次的紫杉醇联合给药显著提高了疗效，且不良事件可控。这需要对这种新疗法进行进一步的临床研究。一项3期研究很有希望并且正在进行中。

肿瘤通常过度表达葡萄糖调节蛋白，干扰这些蛋白的产生或活性的药物可能代表新的癌症治疗方法。氯丙嗪衍生物JX57对子宫内膜癌表现出良好的效果，且锥体外系副作用极小；然而，其作用机制目前尚不清楚。

上海交通大学王玉东团队，通过基于活性的蛋白质分析和功能丧失实验，葡萄糖调节蛋白75kD(GRP75)被确定为JX57的直接靶标。

研究结果表明，GRP75对于JX57的生物活性是必需的，因为JX57在GRP75缺陷的癌细胞中在体外和体内均表现出中等的抗癌特性。GRP75高表达与子宫内膜癌患者分化差和生存率低相关，而GRP75的敲低可以显着抑制肿瘤生长。从机制上讲，JX57与GRP75的直接结合会损害线粒体相关内质网膜的结构，并破坏内质网-线粒体钙稳态，导致线粒体能量危机和AMP激活的蛋白激酶激活。

这些发现强调GRP75作为子宫内膜癌的潜在预后生物标志物和直接治疗靶点，并表明氯丙嗪衍生物JX57可能成为子宫内膜癌的新治疗选择。

在BRCA突变或同源修复缺陷(HRD)的卵巢癌患者中，PARP抑制剂表现出良好的疗效。然而，只有不到40%的患者有HRD，因此扩大PARPis在BRCA proficient患者中的适应症至关重要。铁死亡抑制蛋白1(FSP1)是新发现的铁死亡保护机制中的关键蛋白，该机制与GPX4介导的途径同时发生，并与多种癌症的化疗耐药相关。

南京医科大学程文俊团队研究发现：FSP1过度表达是卵巢癌预后不良的风险预测因素；FSP1抑制和奥拉帕利在BRCA proficient卵巢癌中发挥协同致死性；FSP1抑制使细胞对PARPi治疗敏感，但不会通过铁化途径；FSP1抑制通过损害BRCA proficient卵巢癌中的NHEJ活性来增强奥拉帕利的疗效；FSP1通过与Ku70复合物相互作用参与NHEJ；FSP1抑制和奥拉帕利治疗在体内有协同作用；铁死亡抑制剂不能逆转协同杀伤作用，这表明铁死亡以外的机制是造成协同致死的原因。

研究表明，除了防止铁凋亡的能力外，FSP1在DSB修复中发挥了新颖的作用。卵巢癌中FSP1水平的升高可能会改变NHEJ活性，从而导致基因组不稳定，导致对PARPis的耐药性。FSP1抑制还促进了BRCA proficient卵巢癌患者对PARPis的脆弱性，为使患者对PARPi治疗敏感提供了新的见解。