一、写在前面
各位好友，真的是好久不见。
本期是一次对sci文献的分享，该文献展示了如何对一份患者自我报告结局纵向数据进行分析，里面用到了增长混合模型（Growth mixture model，GMM）。
可能有些朋友对此比较陌生，但想必对当下护理领域时髦的潜变量增长模型（LGM）或潜类别增长模型（LCGM）有所了解吧？GMM就是潜变量增长模型与潜在类别模型的结合体，而潜类别增长模型则是GMM的特例，当假定GMM群组内个体无异质性时，GMM变为潜类别增长模型。言下之意就是GMM是一种更通用的变化轨迹或群组轨迹分析模型。下面，我们跟着文献一起学习吧~
二、文献分享
本次分享的文献是《Growth mixture models: a case example of the longitudinal analysis of patient‐reported outcomes data captured by a clinical registry》，发表在《BMC Med Res Methodol》杂志，第一作者来自不列颠哥伦比亚大学护理学院。
1、研究背景：
在许多纵向患者报告结果 （PRO） 数据分析中，一个假设是只有一个人群遵循单一的健康轨迹。增长混合建模（GMM）可以识别和评估患者健康结果的多个未观察到的轨迹。该文描述了对心房颤动 （AF） 门诊患者临床登记处捕获的纵向 PRO 数据进行 GMM 分析的过程。
2、研究方法：
该文描述了建模方法和一些需要特别注意的方法学问题，包括 （a） 确定时间指标；（b） 指定 GMM； （c） 包括已确定的潜在类别（具有不同轨迹的患者群体或亚型）成员的预测因子。提供了对 2008 年至 2016 年间收集的 PRO 数据（患者对心房颤动对生命质量的影响 （AFEQT） 问卷的反应）的纵向分析。
3、研究结果：
在确定时间指标时，需要多个过程来确保“时间”考虑到所采取的措施数量和这些措施之间的间隔的可变性，同时考虑测量发生的频率和时间。在指定 GMM 时，收敛问题（导致模型估计不可靠的常见问题）需要约束参数探索技术。为了识别潜在类的预测变量，选择了 3 步（逐步）方法，使得添加预测变量不会改变类成员本身。
4、研究结论：
GMM 可以成为一种有价值的工具，用于对以前在实际应用中未观察到的多个独特的 PRO 轨迹进行分类。然而，它们的使用需要模型构建基础过程的高度透明度，因为它们可以直接影响结果，从而影响其解释。
5、更多细节
（1）主要结局指标：
PRO的主要指标是心房颤动对生活质量的影响（AFEQT）问卷得分，该问卷由20个项目组成，评估四个领域：症状（4项）、日常活动（8项）、治疗问题（6项）和治疗满意度（2项）。
（2）GMM模型图（3个时间点、连续变量）：
（3）确定时间指标：
准备纵向分析的第一步是使用各种图形技术，包括流程图、时间序列和平滑曲线图，以获得 PRO 数据收集的概况。
流程图
重复测量时间间隔图（随机抽取40例），明显时间间隔不等，无法用传统分析方法
按随访次数划分的 AFEQT 问卷分数平滑曲线图（阴影部分是置信区间）
趋势混合图（下图是问卷的数量随时间变化图；上图是AFEQT得分随时间变化图）
从上面的系列图形可以看到：PRO问卷评分的变化可能受到临床相关过程的影响，当患者遵循特定的治疗方案时，以及与时间相关的过程，当病情较重的患者可能被诊所跟踪了更长的时间。因此，时间指标必须考虑个体变化的观察时间，这是指以不同的时间间隔而不是均匀间隔的时间间隔。
（4）拟合增长混合物模型
该文做了一些检查，拟合了一系列模型。为了在 GMM 规范之前确定最佳基线模型，该文使用4个时间点进行了几个单组 LCGA。这些模型包括仅截距模型、线性模型和二次模型。仅截距模型表示 AFEQT 问卷分数的初始（基线）水平，而线性模型包括 AFEQT 问卷分数的线性变化（即斜率）。对于二次模型，在线性模型中添加了一个额外的潜在变量，以估计非线性模式。各模型的拟合指标如下：
LCGA模型的BIC和SABIC表明，二次模型比仅截距模型或线性模型更好地拟合数据，但在2个潜类别的GMM中表现一般，作者认为可能是样本量不足导致的。
对于GMM而言，样本量其实没有什么所谓的“最好的计算方法”，该文认为：“充分”的样本量很难确定，因为它取决于模型的规范、变量的分布、缺失数据的数量以及变量之间关系的强度。一般来说，大样本量（≥500）通常被认为最适合复杂的混合模型（注意，这里是说单个时间点的样本量）。
此外，该文仅拟合了3个时间点的数据，所以选择的是线性增长模型。
（5）纳入预测变量
一旦确定了最终的GMM，就可以检查解释亚组已确定轨迹（潜在类别）变异性的预测因子。有两种通用方法：一步法（联合模型估计）方法和三步法（逐步估计法）。前者肯定很好（一步到位），但加入预测变量会影响模型分类结果，后者是学者们（包括mplus开发者）更推荐的方法。
为了应用三步法，该文使用了Mplus 8.3版本中的R3STEP方法进行了双变量和多变量逻辑回归分析。
ok，本期的文献分享到此结束，关于增长混合模型的实操，我们预计会在近期分享，敬请期待！
参考文献：
Kwon JY, Sawatzky R, Baumbusch J, Lauck S, Ratner PA. Growth mixture models: a case example of the longitudinal analysis of patient-reported outcomes data captured by a clinical registry. BMC Med Res Methodol. 2021 Apr 21;21(1):79. doi: 10.1186/s12874-021-01276-z. PMID: 33882863; PMCID: PMC8058975.
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