单基因又在Nat Commun上玩出了新花样！国外这团队糖酵解+代谢重编程“王炸”组合，在搭配多组学分析直接起飞！快上车！

本文是国外一研究团队11月份发表在Nature Communications上的文章，不仅在内容上结合了糖酵解和代谢重编程的热点，在方法上还同时用到了蛋白质组和代谢组，多方面揭示了 PTPRK在调节肥胖肝糖酵解、脂质代谢和肿瘤发展中的重要作用。

1.研究强调了PTPRK在与肥胖相关肝细胞中代谢重编程的关键作用，揭示了PTPRK在肥胖诱导的肝脏代谢变化中的重要地位。

2.多组学分析确定了果糖-1,6-二磷酸酶1和糖酵解是PTPRK在代谢重编程中的靶标，揭示了其在肝脏代谢途径中的作用机制。

3.本文证明了PTPRK不仅可以在代谢调控中发挥作用，还在肿瘤发展中起着关键作用，为未来的治疗提供了潜在的靶点。

（ps：内容丰富，逻辑严谨，以单基因为出发点，内容上结合了糖酵解和代谢重编程两个热点，在加上多组学的加持，创新值拉满！对这种方向感兴趣但思路匮乏的小伙伴，可以来找小薇师姐聊聊，帮助大家解决方案设计、生信分析和数据运行上的困难！）    

题目：PTPRK调节糖酵解和脂肪从头合成以促进肥胖症中肝细胞的代谢重编程

期刊：Nature Communications

影响因子：14.7

发表日期：2024年11

公众号回复“123”领取原文PDF，文献编号：20241114

研究背景

脂肪积累、从头脂肪生成和糖酵解是肝细胞重编程和代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)的关键驱动因素。PTPRK是一类属于RPTP的R2B亚家族的跨膜受体，参与同质相互作用并定位于细胞间接触。本研究旨在研究PTPRK在调节肥胖肝糖酵解、脂质代谢和肿瘤发展中的作用。

研究思路

主要结果

1.肝脏PTP在肥胖相关肝功能障碍中表达失调

研究利用LC-MS/MS对蛋白质组和PTP表达模式进行了全面分析。研究结果表明参与脂肪酸摄取和代谢的关键酶CD36、CPT1和SCD在脂肪变性和MASH样本中表达上调，共鉴定出包含10种RPTP在内的18种PTP蛋白，并且在同一疾病阶段PTP蛋白表达模式相似，而RPTP和PTPN则相反。单细胞测序结果表明肝细胞中RPTP的丰富程度依次为PTPRK、PTPRG和PTPRM，并且在E-MEXP-3291数据集中显示出相似的mRNA模式。PTPRK胞内结构域位于各个细胞区域，包括在脂肪变性肝细胞的细胞核中。    

2.肝细胞PTPRK在肥胖中被诱导，并与PPARγ呈正相关

研究利用构建肥胖小鼠模型探究进一步了解PTPRK在肝脏中的作用。结果表明高脂肪饮食（HFD）和高脂肪、高果糖高胆固醇饮食（HFHFHCD）会导致因脂肪体重加重造成的体重升高，并伴随着空腹胰岛素水平升高，葡萄糖不耐受，胰岛素敏感性降低的症状，HFHFHCD症状更明显。检测发现在HFD和HFHFHCD肝脏中PTPRK表达增强，PPARγ上调。

此外，研究发现肝细胞胞质中脂滴逐渐积累，并伴随着PTPRK和PPARγ 蛋白水平的增加。Notch信号传导抑制剂GSIXX能够以剂量依赖性方式有效抑制PTPRK和PPARγ上调，LPS处理则可以增加其表达，经HIF诱导则降低其表达水平。    

3.PTPRK缺失可降低小鼠饮食引起的肥胖、胰岛素抵抗和肝脂肪变性

研究利用HFHFHCD小鼠对PTPRK的代谢相关性进行评估。研究发现Ptprk^−/−小鼠体重、脂肪量、循环胰岛素水平、HOMA-IR、葡萄糖敏感性、胰岛素抵抗和肝脏脂质积累均显著降低，对胰岛素反应表现出更强烈的p-IR和p-AKT诱导。    

4.PTPRK 表达塑造肝细胞中营养驱动的代谢重编程

研究继续通过HFHFHCD小鼠判断受影响的脂肪生成途径。免疫印记分析表明在Ptprk ^-/−小鼠肝脏，皮下和内脏脂肪中，仅在肝脏细胞中发现PPARγ水平下降，其中Pparγ2、Scd1、Acly、Acc 和 Fasn mRNA水平显著降低。而经腺病毒感染后的肝细胞中PPARγ表达增加，腺病毒PTPRK过表达导致肝脏重量、肝脏与体重比、肝脏脂肪量及脂质沉积增加。    

5.磷酸化蛋白质组学分析显示 FBP1 在脂肪变性期间是肝细胞中的PTPRK底物

研究利用无偏转录组和蛋白质组探究肝细胞中PTPRK失活驱动脂肪变性发展的机制。结果表明高脂肪含量肝细胞中PTPRK和PPARγ之间呈正相关性。脂肪变性PTPRK缺陷的肝细胞降低了Cd36表达，而促进线粒体β-氧化的长链脂肪酸转运的Cpt1则表达升高。此外，研究还发现Ptprk ^-/−肝细胞中PPAR信号传导减少，并通过低脂与高脂Ptprk^+/+肝细胞的比较揭示了丰富的途径。

热图分析表明在Ptprk^-/-肝细胞中观察到特定蛋白质表达上调，并且与细胞代谢重编程密切相关。研究共发现3种富集途径包括代谢、吞噬体和不饱和脂肪酸的生物合成，PTPRK缺失会增加各种蛋白质的磷酸化残基。这些变化均与关键途径存在相关性，如在Ptprk^−/−肝细胞中发现CPSM (pY162)、CH10 (pY76)、WASL (pY253)、GSTP1 (pY8) 和 FBP1 (pY265、pY216) 磷酸酪氨酸残基增加，并且在pS273、pS248、pY265、pY245和pY216位置处发生变化。    

此外，研究通过对FBP1进行结构建模，并突出显示了与 PTPRK D2结构域接合的保守螺旋区域，发现 PTPRK和FBP1之间可以进行相互作用，并且对葡萄糖代谢水平具有显著相关性。

6.PTPRK 缺失会在饮食引起的肥胖期间诱导肝脏代谢重编程    

研究通过腺病毒介导PTPRK过表达或沉默培养原代小鼠肝细胞以评估肝脏PTPRK在糖酵解调控中的重要作用。研究发现PTPRK过表达会增加肝细胞中的糖酵解活性、细胞外酸化率和脂滴积累量。肝细胞中葡萄糖消耗和脂肪积累经PTPRK过表达诱导PPARγ后显著增加，PPARγ敲低后则抑PTPRK介导的脂肪积累。FBP1抑制增强了PTPRK敲低肝细胞中的PPARγ和脂肪积累情况。

研究通过比较PTPRK过表达和沉默对肝细胞糖酵解通量进行了代谢物示踪实验，结果发现在糖酵解后期3-磷酸甘油醛的转化增强。    

研究通过质谱法对HFHFHCD  12周的Ptprk ^-/-和Ptprk ^+/+小鼠肝脏代谢物进行定量分析，结果表明 PTPRK缺乏还导致磷酸戊糖途径（PPP）中间体、GSSG和蛋氨酸亚砜水平增加，NADP水平降低。在Ptprk^−/−肝脏中Pck1表达升高，糖异生状态发生转变。    

7.PTPRK 有助于肥胖相关 HCC 的肝细胞转化

研究通过观察到基于人类样本中PTPRK mRNA表达水平的分层模式，发现PTPRK表达升高与肝脏脂肪生成基因表达之间存在正相关性。KEGG通路富集分析强调了与PTPRK表达升高相关的脂肪酸代谢、1 型糖尿病等富集通路。此外，研究发现PTPRK缺失小鼠体重和脂肪积累减少，肝脏较小，肝脂质含量降低，肿瘤尺寸减小。在HepG2、HLE和Huh6细胞中利用siRNA 沉默PTPRK显著减弱了集落形成能力。    

文章小结

本文揭示了PTPRK对糖酵解和脂肪从头合成的影响，证明了沉默该基因可以防止与肥胖饮食相关的肝功能障碍的快速发展，治疗代谢性肝病提供了新的生物标志物和开发新的潜在目标。如果你也对糖酵解、代谢重编程等热点或者单基因、多组学内容感兴趣，欢迎来找小薇师姐聊聊，专业团队为你定制课题设计、生信分析，助力大家科研之路！    

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