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文摘 2024-11-11 19:02 山东

新的一周，新的开始，欢迎来到小薇师姐的文献分享课堂。首先，先来给大家分享一下今天的这本期刊—Theranostics。该刊作为医学领域的双一区TOP刊，影响因子逐年升高，国人发文量占比50%，审稿周期快，文章研究范围广，并且中稿后对申请课题基金很有利哦!想要着急晋升或评奖或申请基金的小伙伴们，冲就对了！

今天分享的这篇文章就是2024年6月发表在该刊上，作者是南方医科大学何鹏程研究团队。本文综合运用了多种技术手段，全面评估了FUNDC1在阿霉素（DOX）诱导的心脏毒性中的作用及其潜在的分子机制，一起来学习一下吧！

1.本文利用多种成像技术探究DOX对心肌细胞中MERCs结构的影响。不仅直观显示了线粒体-内质网接触(MERCs)的形态变化，而且为揭示DOX通过破坏MERCs结构来影响自噬流提供了证据。

2.本文通过多种分子生物学方法揭示了DOX对自噬流的影响和FUNDC1在恢复自噬流中的关键作用，为理解其分子机制提供依据。

3.本文结合体内外实验验证了FUNDC1对DOX诱导的心脏毒性的保护效果，为其作为治疗DIC的潜在靶点提供了全面而有力的科学依据。

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题目：FUNDC1通过恢复线粒体-内质网接触并阻断自噬通量来减轻阿霉素诱导的心脏毒性

期刊：Theranostics

影响因子：12.4

发表日期：2024年6月

公众号回复“123”领取原文PDF，文献编号：20241111

研究背景

阿霉素（DOX）引起的心脏毒性（DIC）会严重损伤心肌细胞及心脏功能，导致肿瘤患者预后不良。而自噬功能失调是DOX引起DIC的机制之一。之前的研究中发现线粒体-内质网接触(MERCs)参与了多种心血管疾病的发病机制，但其在DIC自噬失调中的作用仍不清楚。FUNDC1是MERCs的一种拴系蛋白，能在缺氧条件下调节线粒体动力学。本文主要研究DOX对心肌细胞MERCs的影响，并探讨其是否参与DIC的自噬失调。

研究思路

主要结果

1.DOX 阻断心肌细胞自噬体的生物发生

研究者利用氯喹（CQ）对自噬流进行探究，研究发现DOX治疗显着减少了CQ诱导LC3B II 的积累，然而，在 DOX 处理的心肌细胞中发现MAP1LC3B mRNA 水平显著增加，表明DOX 可能通过阻断 LC3 脂化（从 LC3 I 到 LC3 II 的转换）抑制自噬。此外，在 DOX 处理的心肌细胞中未观察到 CQ 诱导的 p62 积累，表明自噬流受阻。共定位和免疫染色观察结果发现DOX显著减少了由饥饿诱导的LC3 和 p62共定位以及LC3斑点，表明其自噬体的形成和组装受到了影响。自噬流监测结果表明 DOX 处理后，自溶酶体与自噬体的比率显著下降，并且在 DOX 处理的心肌细胞中观察到更大的自噬体。

图1 DOX阻断了心肌细胞中自噬小体的生物发生

2.DOX 中断线粒体-内质网接触形成

研究对DOX 诱导的自噬体生物发生抑制是否归因于MERCs结构的破坏进行了分析。结果发现MERC束缚蛋白FUNDC1被DOX以剂量依赖性方式显著下调。定量分析结果表明，在最低浓度 1 μM 的 DOX 处理下，FUNDC1显著降低。而在2 μM DOX 处理后 MFN1/2、FUNDC1、VDAC1 和 IP3R 的转录水平均显著降低。共聚焦显微镜和透射电子显微镜 (TEM)观察发现MERCs结构被DOX以剂量依赖性方式破坏，线粒体和ER共定位减少，DOX 处理导致线粒体和 ER 之间的空间距离增加。此外，Mito-R-GECO1中线粒体的Ca2+ 的荧光强度表明经DOX 处理后线粒体 Ca2+ 其水平显著降低。

图2 DOX中断了线粒体-内质网接触的形成

3.FUNDC1 过表达可恢复 DOX 处理的心肌细胞中受损的 MERC 结构

研究为了验证FUNDC1对MERCs恢复的作用，构建了缺乏N端AA7-48的FUNDC1截短突变体（称为FUNDC1△），该突变体无法将线粒体与ER连接。但研究发现截短的FUNDC1未能恢复 DOX 治疗引起的破坏的 MERCs 结构，而FUNDC1 过表达对 MERCs 恢复的影响通过 TEM 得到了证实。此外，研究发现FUNDC1 过表达恢复了 DOX 处理的心肌细胞中减少的线粒体钙和组胺诱导的线粒体钙瞬变幅度。

图3 过表达FUNDC1可以恢复经DOX处理的心肌细胞中的MERCs结构

4.FUNDC1 恢复 MERCs结构改善DOX处理的心肌细胞中受损自噬体生物发生

研究者进一步对FUNDC1 的过表达可以恢复 DOX 诱导的受阻的自噬流进行了验证，研究发现 FUNDC1 过表达后 CQ 诱导的 LC3B II 积累显著增加，自噬通量恢复，同时，响应 CQ 治疗的 p62 积累再次出现。自噬通量评估结果表明FUNDC1过表达显著恢复了饥饿条件下 DOX 诱导的总体斑点减少，增强了 DOX 诱导的自噬体与自噬体比率的降低。

图4 过表达FUNDC1恢复了DOX处理的心肌细胞中受阻的自噬通量

5.FUNDC1 通过促进 ATG5-ATG12/ATG16L1 复合物形成增强自噬体生物合成

研究者通过测定DOX处理的心肌细胞中的ATG5-ATG12复合物和ATG16L1，发现DOX导致ATG5-ATG12复合物和ATG16L1水平降低。FUNDC1 过表达显著降低了 ATG5 单体并增加了 ATG5-ATG12 和 ATG16L1 水平，同时恢复了DOX处理的心肌细胞中ATG5斑点的形成。研究者通过在 ATG5 的 C 端标记了 HA，然后拉下带有 HA 标签的 ATG16L1。结果发现FUNDC1过表达增加了ATG5-ATG12拉低的ATG16L1，恢复 DOX 阻断的 p62 和 LC3 共定位，但FUNDC1 本身并不直接与 ATG5-ATG12 相互作用，FUNDC1△未能发挥类似的效果。

图5 FUNDC1通过促进ATG5-ATG12/ATG16L1复合物的形成来增强自噬小体的生物发生

6.FUNDC1 过表达以自噬依赖性方式减轻 DOX 诱导的氧化应激和心肌细胞死亡

研究发现渥曼青霉素给药和 ATG5 敲低都消除了 FUNDC1 过表达的保护作用，同时，另一种氧化应激指标丙二醛（MDA）的水平也因 FUNDC1 过表达而降低，并因 FUNDC1 敲低而升高。此外，FUNDC1 过表达还以自噬依赖性方式赋予对抗 DIC 的抗氧化作用，改善了 DOX 诱导的细胞活力降低和细胞死亡。

图6 FUNDC1过表达以自噬依赖的方式减轻了DOX诱导的氧化应激和心肌细胞死亡

7.FUNDC1 的心脏特异性过度表达可恢复破坏的 MERC 结构并阻断体内自噬通量

研究通过免疫印迹和免疫组织化学分析验证了 DOX 诱导的 FUNDC1 下调和 AAV9 注射诱导的 FUNDC1 过度表达。TEM观察结果表明FUNDC1 过表达改善了 DOX 给药引起的心肌内 MERCs 结构的破坏。此外，研究发现心肌自噬流被 DOX 阻断，而 FUNDC1 的心脏特异性过度表达纠正了失调的自噬流，增加了 DOX 治疗后心肌内巴弗洛霉素 A1 诱导的 LC3 斑点和心肌ATG5-ATG12和ATG16L1水平。

图7 心脏特异性过表达FUNDC1恢复了MERCs结构并阻断了自噬通量

8.FUNDC1 的心脏特异性过度表达可改善 DOX 治疗小鼠的心功能障碍和心肌重塑

为了评估 FUNDC1 在体内 DIC 中的心脏保护作用，研究者利用超声心动图测定了心脏功能。结果表明DOX治疗显著损害心脏功能，LVEF、LVFS 和 CO均降低。此外，研究者发现FUNDC1 过表达并不能抑制 DOX 治疗引起的体重减轻，但显著增加了心脏重量与胫骨长度的比率，减少了心室壁厚度增加和左心室内径，缓解DOX治疗导致的心脏纤维化增加。

图8 心脏特异性过表达FUNDC1可改善DOX诱导的体内心功能障碍和重构

文章小结

本研究证明了DOX显著抑制自噬体生物发生，这与 MERCs 结构破坏和 MERCs 功能受损有关。同时揭示了 FUNDC1 的一个新作用，即作为MERCs束缚蛋白增强自噬，从而对 DIC 发挥心脏保护作用。这一发现对于破译DIC的分子机制具有重要意义，并可能为临床实践中的DIC预防和治疗提供一些启示。本文的思路真是让人眼前一亮呢，有做线粒体，自噬，单基因相关研究的小伙伴真的很值得借鉴呢，如果你没有头绪可以直接来联系小薇师姐帮你设计思路，定制分析哦！

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