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2024年国科金项目申报结果已公布，朋友们结果怎么样，是否榜上有名？朋友圈已经看到不少朋友在发自己中标的好消息了！且小薇师姐有幸合作过的几位老师，今年都顺利拿下了基金，当然也不乏连续了2次的人，在小薇师姐的助力下打磨了一段时间，结果还是不错的，功夫不负有心人！（感兴趣的朋友也可以及时找小薇师姐帮你细细评估一番课题~）
说到常见的阿尔兹海默症，可谓是国自然基金项目申请中的“常客”了，小薇师姐查了一下近五年已经顺利结题的项目，达36项，可喜可贺，这个方向上想要做出创新可得加把劲了！听听小薇师姐有哪些好点子~ 非遗传性晚发型阿尔茨海默病（LOAD）虽常见但苦于一直缺少特异性的疾病模型。AD关键神经元特征建模依赖携带常染色体显性致病基因的细胞和动物。干细胞和重编程技术虽使疾病建模有进展，但iPSC会重置供体细胞年龄至胎儿阶段，不利于年龄相关疾病建模。而直接细胞重编程可保留非神经体细胞衰老特征，为建模提供新方向。近期，来自华盛顿大学医学院的研究团队在Science期刊在线发表了题为“Modeling late-onset Alzheimer's disease neuropathology via direct neuronal reprogramming”的研究论文。作者采用了三维（3D）环境下的直接神经元重编程技术，通过使用特定的miRNA（miR-9/9*和miR-124）高效地将患者体细胞（如成纤维细胞）转化为保留年龄特征的神经元。这种方法不仅保留了细胞的年龄相关特征，可以直接在成年神经元中研究与年龄相关的病理变化，而不受iPSC重编程过程中的年龄重置影响。团队成功模拟了晚发型阿尔茨海默病（LOAD）的神经病理特征，包括淀粉样蛋白β（Ab）沉积、tau蛋白异常聚集和神经元丢失。Ps：每日在线，努力宣传，您负责做决定，小薇师姐负责让您满意！选题新不新，独不独特，才是发文首要确定的问题，拿不准的朋友欢迎来找小薇师姐课题评估（免费）、设计，用过的都说好！
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题目：通过直接神经元重编程模拟迟发性阿尔茨海默病神经病理学阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆的最主要原因，其特征性病理包括细胞外Ab沉积、细胞内神经纤维缠结和神经元丢失。尽管已有研究集中在与早发型常染色体显性遗传AD（ADAD）相关的遗传突变上，但占AD病例95%以上的晚发型AD（LOAD）的模型构建仍然是一个重大挑战。
整个设计路线是系统性的，从理论假设出发，通过实验验证，再到数据分析和未来研究方向的提出，形成了一个完整的研究流程，顶刊的思维逻辑就是到位，感兴趣可以找小薇师姐来评估完善思路！
在3D环境中，作者通过直接神经元重编程技术将来自AD患者的成纤维细胞转化为神经元，并在这些神经元中观察到了Ab沉积。通过免疫染色和电化学发光检测，发现ADAD和LOAD来源的3D神经元表现出显著的Ab沉积，与年龄匹配的健康对照组相比，沉积量显著增加。此外，研究还发现抑制APP（淀粉样前体蛋白）处理能够减少Ab沉积和神经退行性变，但这种效果仅在Ab沉积形成之前进行干预时才显著。 通过3D培养技术，作者进一步观察到了LOAD神经元表现出与年龄相关的Ab沉积增加，以及tau蛋白的异常磷酸化和聚集。这些结果证实了3D神经元重编程技术能够有效地模拟LOAD的病理特征，为研究AD的发病机制提供了新的视角。 使用Sytox-Green染色和TUNEL染色等方法，评估了LOAD神经元的细胞死亡情况。结果显示，与健康对照组相比，LOAD神经元在培养后期表现出更多的细胞死亡，这表明LOAD神经元经历了自发性神经退行性变。此外，研究还发现抑制APP处理能够在一定程度上减少LOAD神经元的死亡，进一步证实了Ab沉积在神经退行性变中的作用。 通过RNA测序分析，作者发现LOAD神经元中与炎症反应和免疫反应相关的基因表达上调，这可能与神经元的退行性变有关。此外，作者还发现抑制RTE的活性能够减少LOAD神经元中的Ab沉积、tau病理和细胞死亡，这表明RTE的调控可能对AD的病理过程有重要影响（生信分析插入文中，属于画龙点睛，分析角度选的好，文章分数少不了，感兴趣就来找小薇师姐个性化定制一波！）。 该研究采用3D培养环境和miRNA介导的重编程方法，成功模拟了晚发型阿尔茨海默病（LOAD）的关键病理特征，为研究提供了新的模型和视角。有效保留了细胞的年龄特征，提高了模型的生理相关性。研究团队通过多维度的实验验证，包括病理标记物的检测、药物干预实验以及基因表达分析，全面揭示了LOAD的病理机制。
看到这有朋友想问了：这篇文章的实验设计思路能否应用于其他神经退行性疾病的研究呢？算是问对人咯，小薇师姐来解答。给出两个例子来分享：帕金森病（Parkinson's Disease, PD）：Ø可以借鉴这篇文章中使用直接神经元重编程技术的方法，将帕金森病患者的成纤维细胞重编程为多巴胺神经元。Ø在3D培养环境中模拟帕金森病的病理特征，如多巴胺神经元的丢失、路易体（Lewy bodies）的形成以及α-突触核蛋白（α-synuclein）的异常聚集。肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）： Ø利用类似的方法，将ALS患者的细胞重编程为运动神经元，以研究运动神经元的选择性易感性和退行性变。Ø在3D培养系统中模拟ALS的病理环境，包括超氧化物歧化酶1（SOD1）的突变、谷氨酸传输异常和神经炎症等。Ø通过基因编辑技术修正已知的遗传突变，或者通过药物筛选来寻找能够改善运动神经元存活和功能的治疗方法。感兴趣上述方向的朋友，来找小薇师姐个性化设计呀！目前冲击SCI，少不了的一定是生信分析的加入，如何选择最合适自己的方法，就成了重中之重！性价比也是必要考虑因素，有生信分析需求的朋友可以找小薇师姐聊聊看，给你一些指导性建议和个性化定制的思路！小薇公众号持续为大家带来最新医学思路，更多创新性分析思路点击往期推荐。想复现这种思路或者定制更多创新性思路欢迎直接call小薇师姐，竭诚为您的科研助力！
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