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本文是由复旦大学研究团队2024年11月发表在Cancer Cell International上的文章，利用多组学、机器学习结合巨噬细胞、血管生成两大热点，揭示了透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中存在的新的潜在治疗靶点—整合素α 5（ITGA5），对于临床治疗和免疫预后都具有重要意义。
1.在研究内容上确定了ITGA5在ccRCC中多方面的作用，尤其是在血管生成、巨噬细胞聚集以及在免疫微环境中的作用，揭示了其对特定药物的敏感性，为其个性化治疗提供潜在的治疗靶点。
2.在研究方法上运用了单细胞测序、转录组及机器学习，同时构建了免疫预测模型，对ccRCC的临床治疗和应用提供了更深入的见解。
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题目：系统的多组学分析和体外实验表明 ITGA5 可以作为 ccRCC 有前景的治疗靶点
期刊：Cancer Cell International
影响因子：5.3
发表日期：2024年11月
公众号回复“123”领取原文PDF，文献编号：20241115
研究背景
在之前的研究中，整合素α 5（ITGA5）已被证明与多种癌症预后相关。然而，其在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的功能以及对肿瘤进展和肿瘤微环境（TME）的调节仍有待探究。
研究思路
主要结果
1.ITGA5在ccRCC中的表达上调
研究232对ccRCC肿瘤和邻近非肿瘤组织的蛋白质组测序结果表明，ITGA5、GYS2和TLR2在肿瘤组织中表达上调，同时在TCGA和GEO数据集也显示出ITGA5和TLR2的表达上调，而GYS2变化具有不确定性。基因功能验证结果揭示了ITGA5是ccRCC肿瘤发展中关键的调控因子。
2.开发ITGA5相关预后预测模型
研究评估了ITGA5表达与患者预后的关系，Kaplan-Meier分析显示ITGA5高表达与不良预后和无病生存期（DFS）呈正相关。利用Lasso回归分析在1988个与ITGA5表达相关基因中筛选关键基因并运用XGBoost机器学习算法构建预后模型。ROC曲线结果显示在1年、3年和5年AUC分别为 0.895、0.898 和 0.911，证明该模型具有良好的预测能力。校准图和DCA结果进一步显示了预测OS与实际OS的一致性及有利净收益。
3.ITGA5 与 ccRCC 中的典型突变相关
研究通过对比野生肿瘤与基因突变表型中ITGA5的表达水平，发现在TCGA队列中，ITGA5在VHL突变ccRCC中表达显著上调，而在FUSCC 232队列中无明显差异。进一步分析ITGA5的高低表达对组内突变情况的影响，发现ccRCC中突变基因VHL、PBRM1和TTN容易受到影响，但各组之间有所不同，其中VHL中突变位点表现出了ITGA5高低表达组的组间差异。
4.ITGA5促进ccRCC恶性发展
研究通过对786-O、769P和CAKI-1细胞的qRT-PCR检测，观察到ITGA5 mRNA表达存在明显变化，其中786-O最高，769P最低。WB分析结果表明转导ITGA5的siRNA和过表达质粒在786-O和769P细胞中沉默并过表达ITGA5，而ITGA5敲除会影响AKT磷酸化水平发生变化。功能分析结果表明ITGA5沉默会抑制786-O细胞增殖，降低侵袭和迁移能力，而过表达则效果相反。
5.ITGA5在ccRCC中的分子功能预测
KEGG和GSEA分析表明ITGA5高表达样本中PI3K-Akt信号通路和包括增殖、免疫等与肿瘤发展相关的通路显著富集。研究利用ITGA5高表达和低表达组中的差异基因构建了PPI网络并确定了ITGA5与ECM之间的密切相关。此外，研究发现ITGA5可以在内皮细胞和巨噬细胞中表达，并与HIF1A、PDGFA、VEGFA和ANGPT2等促血管生成因子之间存在正相关性。
6.ITGA5参与调节ccRCC免疫TME
研究进一步分析了ITGA5在ccRCC免疫TME中的作用。GSEA分析发现了存在与免疫反应相关的富集途径，包括补体、IL2-STAT5、IFN-γ和TNF-α信号传导。CIBERSORT算法预测丰度发现ITGA5表达与特定免疫细胞亚群的浸润水平具有相关性，而进一步的共表达分析结果显示ITGA5与CSF1、TGFB1和TGFB3相关性较强。
7.ITGA5相关治疗靶点的探索
最后，研究进行了药物敏感性分析，ITGA5高组和低组之间对11种药物的药物敏感性存在差异，其中高表达组被预测对7种药物反应更敏感，如针对VEGFR的靶向药物、PARP抑制剂；同时，高表达组也会对一些药物存在抗性，如针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂。此外，尽管研究发现ITGA5与多个免疫检查点配体共表达，但高表达组仍对ICB治疗的反应较差，这可能与CD8+ T细胞浸润减少有关。
文章小结
本研究揭示了ccRCC患者ITGA5高表达造成的不良后果，确定了ITGA5可以参与细胞增殖、迁移、血管生成和巨噬细胞聚集，预测了ITGA5的免疫浸润和药物敏感性，并提出了ITGA5 抑制剂和抗血管生成药物联合使用治疗ccRCC的策略。读完这篇精彩的多组学文章，小伙伴有没有也对这个思路提起了兴趣呢？心动不如行动，有需要就来联系小薇师姐！为你提供更多有创意，有热点的生信分析和选题思路！
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