Cell重磅:二代测序的极致应用!复旦大学高强团队利用泛癌蛋白基因组学分析,揭示跨癌种蛋白新靶点

学术   2024-11-20 19:00   上海  
下一代测序技术(NGS)已经彻底革新了癌症研究领域。精准医疗时代的靶向治疗手段为癌症治疗带来了更高的疗效和精准度。蛋白质是精准治疗的关键靶点,目前FDA批准的抗癌药物中,针对的蛋白质数量仍不足200种。这有一大片“福地”等待着我们去探索发现,每一次新的研究发现,都像是在黑暗中点亮了一盏灯塔,指引着我们向着更深层次的理解和治疗前进。跟着小云一起遨游学海吧!
今天,小云要为大家介绍一篇将多组学数据分析与实验验证分析完美结合的佳作,让我们一起来看看优秀的团队是怎么叠加buff的吧!!!
小云为大家带来的就是发表在《Cell》上的Pan-cancer proteogenomics expands the landscape of therapeutic targets.”。本篇的亮点如下:
1、数据量大:临床蛋白质组肿瘤分析(CPTAC)已对超过1000例前瞻性收集的未经治疗的原发性肿瘤进行了蛋白组基因组表征,涵盖了10种癌症类型。
2、运用多组学相结合:整合了无偏质谱(MS)基础的蛋白质组学与基因组学表观遗传学和转录组学,为探索现有及未来的癌症治疗靶点提供了一个强有力的框架。
3、临床价值高:不仅揭示了现有癌症药物靶点,还系统地识别了新的药物重定向或开发的候选靶点,为个性化医疗带来了新希望。 PS:多组学测序的亮点之一是它的创新潜力巨大,不受限于前期的文献资料,能够极大的开拓新的研究领域。创新性,正是咱发高分文章所需的呀!并且多组学测序可以应用于不同的生物学问题和研究领域,一点也不限制咱的研究方向。小伙伴没这么多经费和临床样本做测序,那可以用这篇文章的测序数据进行二次挖掘!跟紧小云,以创新的研究设计和深入的数据分析来增强研究的影响力,小伙伴们如果在思路或技术上受限,都欢迎扫码随时滴滴小云哦,专业小云,为您服务!

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题目:泛癌症蛋白质基因组学扩展了治疗靶点的范围
杂志:Cell
影响因子:IF=45.5
发表时间:2024年8月
研究背景
靶向治疗,针对癌细胞中特定蛋白质,有望比传统的放疗和化疗获得更有效的临床结果。但FDA批准的癌症药物的靶向蛋白质不到200种。这表明存在巨大的未被满足的需求,需要识别新的治疗靶点。
癌症治疗领域对于新靶点具有迫切需求。当前,NGS技术已经极大地提高了我们对癌症基因组和转录组的理解,但大多数癌症患者仍然需要接受放疗和化疗,这些治疗方法与显著的复发风险和毒性有关。
研究思路
整合10种不同癌症类型的1043名患者的蛋白基因组学数据,包括蛋白质组学基因组学数据。
量化和评估蛋白质的表达水平和活性,可以识别在肿瘤组织中相对于正常组织显著过表达的蛋白质。
结合细胞系的基因依赖性数据,寻找了那些在肿瘤细胞中具有显著依赖性的蛋白质,这些蛋白质可能是潜在的药物靶点
预测了肿瘤抗原,包括新抗原和肿瘤相关抗原,这些抗原可能成为免疫治疗的靶点。
通过体外和体内实验验证潜在靶点的有效性,以确保它们在癌症治疗中的潜在应用。    
创建了一个网络门户,为后续研究提供这些新发现的蛋白和肽段靶点及数据支持。
对潜在的小分子靶点蛋白和膜蛋白进行了系统分类,以便于不同应用场景下的患者选择、药物再利用和新疗法开发。
主要结果
1 可用药基因的蛋白质组学定量
通过对1043例肿瘤样本524例正常组织样本CPTAC蛋白基因组学数据进行分析,为生物标志物引导的患者选择、药物重新利用和新疗法的开发提供数据支持。
将药物靶点分为五个层级,涵盖了从已批准的癌症治疗靶点到可能的药物再利用和新疗法开发靶点,并通过RNA测序和蛋白质组学数据对这些靶点进行了量化和评估。
研究还发现,尽管许多可药物基因的mRNA和蛋白质丰度之间存在一定的相关性,但这种相关性在低表达基因中减弱,特别是在分泌蛋白中,强调了在药物开发中考虑蛋白质丰度的重要性。    
图1 治疗靶点的队列和蛋白质组学概况
2 由蛋白过表达驱动的可靶向依赖性
比较了肿瘤正常组织样本,确定了在肿瘤中过度表达的蛋白质,并利用癌症依赖图谱DepMap)的CRISPR-Cas9筛选数据,进一步筛选出对癌细胞存活和增殖至关重要的蛋白质作为潜在的治疗靶点。    
识别了457个可靶向的蛋白质,其中51个在至少5种癌症类型中共享,提供了药物再利用和新疗法开发的机会。此外,通过结合突变、甲基化和拷贝数数据,确定了与基因组畸变相关的过度表达蛋白,这些蛋白可能成为药物再利用或开发的候选物。
图2 基于基因筛选和基因组畸变的靶向肿瘤过表达蛋白的优先排序
3 由蛋白质过度激活驱动的可靶向依赖性    
通过比较肿瘤和正常样本的磷酸化水平,确定了肿瘤中过度激活的蛋白质,这些蛋白质可能成为有效的治疗靶点。研究发现229种激活的磷酸化位点-癌症组合,其中90种涉及潜在的药物靶点,这些靶点在多种癌症类型中显示出一致的活性增加和依赖性。
通过激酶底物富集分析,揭示了19个激酶在肿瘤中的活性增加,其中一些激酶的活性与其调控蛋白的过表达相关,表明这些激酶可能是进一步研究和药物开发的潜在靶点。
    
图3 基于基因筛选数据的靶向肿瘤超激活蛋白的优先排序
4 预测药物依赖性的评估
比较不同靶标层中预测的有效靶标比例,评估了他们预测的质量和有效性,发现第一层靶标(已批准的肿瘤药物靶点)的预测有效靶点比例最高,而整合肿瘤-正常比较和细胞依赖性数据的方法在药物反应识别上表现出最高的成功率
通过PRISM药物再利用资源的主要筛选数据,研究验证了预测靶点的药物反应,发现整合策略在特异性和准确性上优于单独使用CRISPR或肿瘤与正常比较的方法,强调了结合多种数据源在药物靶点预测中的重要性。    
图4 优先药物靶点的评价和验证
5 与肿瘤抑制基因(TSG)缺失相关的蛋白质依赖性
通过分析CPTAC和TCGA数据集中的功能缺失(LoF)基因组改变,识别了TSG的缺失,并发现这些缺失与特定蛋白质的依赖性增加相关,这些蛋白质因此成为合成致死治疗策略的潜在靶点。进一步分析了TSG缺失与蛋白质丰度、磷酸化水平和激酶活性之间的关系,并利用CRISPR数据来确定TSG缺失的细胞系是否对这些蛋白质的依赖性增加,发现大多数依赖关系是癌症类型特异性。    
图5 基因组改变肿瘤抑制基因的合成致死伴侣的鉴定
6 新抗原候选物的蛋白质基因组鉴定
利用流量数据统计标准(NeoFlow)对蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学以及配对的DNA和RNA-seq数据进行了综合分析,系统地预测了体细胞突变衍生的新抗原,并提供了蛋白质表达证据,发现许多患者可能从基于新抗原的免疫治疗中获益。研究预测了与846种体细胞突变相关的2315种推定抗原,其中一些新肽已经在临床前或临床中进行了研究,这些发现为开发个性化的免疫疗法提供了重要信息。    
图6 利用蛋白质基因组学数据预测体细胞突变衍生的新抗原
7 肿瘤相关抗原的鉴定和验证
采用了安德森 - 达令检验 (Anderson-Darling)来识别肿瘤特异性表达的蛋白质,并结合多种验证方法,最终筛选出7种蛋白作为免疫治疗的潜在靶点。实验验证,确定了22个具有强结合亲和力和免疫原性的肽段,这些肽段来自MAGEA1、MAGEA10、MAGEB2、BRDT和LEKR1等蛋白,显示出作为免疫治疗靶点的潜力。    
图7 肿瘤相关抗原鉴定及实验验证
文章小结
蛋白质组学、基因组学数据、CRISPR-Cas9等多组学相结合分析,系统地预测并验证了多种癌症类型中的新症治疗靶点,包括过度表达和过度激活的蛋白质。读完此篇,宝子们是不是有很大的启发呢?小云认为多组学测序YYDS,如果你缺乏经费和样本,那数据挖掘就具有极高的性价,白嫖他人的测序数据,充分并合理转化他人研究成果的价值!!!各位宝子抓紧行动起来吧,如有技术或者思路困惑可随时滴滴小云哦~ 

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