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▎药明康德内容团队编辑
越来越多的科学证据已经表明，肠道内的细菌、病毒、真菌等各种微生物对我们的健康有重要影响。从感染和炎症、自身免疫性疾病，到肥胖，帕金森病等神经退行性疾病，甚至癌症，多种疾病的发展或治疗效果都与肠道菌群的组成有密切的关联。想要调节肠道菌群，除了传统的饮食、抗生素药物外，科学家们正在尝试一种更精确、更稳定、更有针对性的全新策略：用基因编辑工具直接在肠道内改造目标细菌的基因，最终消除诱发疾病的细菌，同时还能保留对宿主健康至关重要的共生细菌。日前，一家名为Eligo Bioscience的生物技术公司在《自然》期刊发表论文，展示了采用这种新方法直接在小鼠肠道内改造大肠杆菌的结果。实验结果显示，该技术对目标基因的改造效率超过90%。![]()
Eligo的科学家设想的策略不难理解：把专门感染细菌的病毒——噬菌体改造成强大的递送载体，携带着基因编辑工具，“感染”特定细菌后，对其基因进行精确修改。为此，研究人员精心设计了由温和噬菌体改造的颗粒，其外壳包含的合成DNA编码了碱基编辑器。当噬菌体吸附到目标细菌上后，随着DNA被注入细菌，碱基编辑器在细胞内部开始修改目标基因，比如把核苷酸A转换为G。与此同时，为了安全，研究人员还改造了系统，防止其递送的遗传物质在进入细菌细胞后复制和传播。![]()
▲把噬菌体改造成针对大肠杆菌的高效DNA递送载体（图片来源：参考资料[1]）实验显示，改造后的噬菌体可以依据研究者的需要，“感染”大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等特定的致病性细菌。研究作者把改造后的噬菌体送入小鼠体内，并让碱基编辑器对编码β-内酰胺酶的基因进行修改，大肠杆菌对一些抗生素的耐药性就与这种酶有关。检测结果显示，小鼠经过一次治疗，8个小时后，平均93%的目标基因被修改成功，某些情况下达到99.7%。而且，这些修改在小鼠肠道内稳定维持至少6周。研究作者在论文中指出，这项工作证明了直接在肠道中修饰细菌的可行性，为研究细菌基因的功能提供了新的途径，并为设计新的微生物组靶向疗法打开了大门。
参考资料：
[1] Andreas K. Brödel et al., In situ targeted base editing of bacteria in the mouse gut. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07681-w
[2] Scientists edit the genes of gut bacteria in living mice. Retrieved July 15, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-02238-3
[3] Eligo Publishes a Landmark Study in Nature That Unlocks Genome Editing of Bacteria in the Gut. Retrieved July 15, 2024 from https://eligo.bio/eligo-nature-publication/
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