自己吃饱,滋养肿瘤!《细胞》:叛变的巨噬细胞,竟为癌细胞疯狂供能

学术   2024-08-25 08:07   上海  
▎药明康德内容团队编辑 

在人体内广泛分布的免疫细胞承担着各类免疫应答工作,不同类型的免疫细胞有着各自的特殊功能,它们通过分工合作来尽最大可能保护我们免遭病原体的入侵。作为免疫系统中的重要角色,巨噬细胞也如它的名字一样,能通过吞噬的方式消化病原体、潜在的癌细胞和细胞残余物。

体内几乎所有组织中都能见到巨噬细胞繁忙的身影,它们就像一个个巡逻士兵随时监测哪里有可疑的对象。然而,如此敬业的巨噬细胞中,也会出现一些“叛徒”。

比如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)参与着肿瘤微环境的组成,有研究发现TAM反倒会促进肿瘤的生长和侵袭。而在不同的肿瘤类型中,有证据显示胶质母细胞瘤的生成与巨噬细胞有着密切联系,原本的健康卫士是怎样参与到胶质母细胞瘤发展过程中的呢?


最近,《细胞》杂志的一篇论文就在胶质母细胞瘤中找到了一群非常特殊的巨噬细胞,它们非常喜欢摄取脂质,把自己吃得“胖胖的”。巨噬细胞收集这些脂质并非为了增殖,而是在代谢后将胆固醇等分子转移给癌细胞,为肿瘤的生长提供能源,彻底成为了一类促癌的巨噬细胞类型


实验中,为了清晰地分析胶质母细胞瘤中的细胞组成,作者首先构建了一批肿瘤小鼠,并在一段时间后分别获取了原发性与复发性的胶质母细胞瘤组织。这些肿瘤中,存在各类神经祖细胞,另外还有少突胶质细胞、星形胶质细胞等类型。更令他们在意的现象是,胶质母细胞瘤的分期、微环境与巨噬细胞之间存在动态联系,尤其是特定的巨噬细胞簇在复发性肿瘤中聚集

▲研究示意图(图片来源:参考资料[1])

这些巨噬细胞不仅行为特殊,本身的特征也足以引人关注。它们有着明显的代谢重组,细胞内部的脂质水平远高于正常巨噬细胞,作者因此将其描述为脂质装载巨噬细胞(LLM)。分析显示,LLM的表观遗传发生了明显变化,内部拥有大量胆固醇积累,还可以抑制免疫系统功能。

但LLM中的这些脂质都是从哪里来的呢?如果是在大脑中,脂质的获取并没有那么难,不计其数的神经细胞轴突外侧都会受到髓鞘的保护,而髓鞘含有丰富的髓磷脂。在胶质母细胞瘤中,各种畸形与破坏的神经细胞随处可见,这也带来了大量的髓鞘碎片。

▲巨噬细胞对髓磷脂的吞噬和代谢,是促进肿瘤生长的关键(图片来源:参考资料[1])

察觉到这些“垃圾”的巨噬细胞当然不会错过这些大餐,而它们在吞噬之后会继续对髓鞘碎片和髓磷脂进行加工和代谢,并提升胆固醇的输出,这对于胶质母细胞瘤的生长必不可少。

值得一提的是,肿瘤细胞本身是无法消化髓鞘碎片的,甚至髓鞘对肿瘤有一定的脂质毒性,可以抑制肿瘤的生长。然而,巨噬细胞帮肿瘤完美地解决了这个问题,在减少髓鞘毒性的同时,还提供了新的能量。

作者指出,这是首次清晰地描述出巨噬细胞、脂质与肿瘤三者之间的关系。基于这些发现,科学家们可以通过去除胶质母细胞瘤中的脂质来阻止它们生长,另外靶向LLM也是一种可行的抗癌策略研究方向。

参考资料:
[1] Macrophage-mediated myelin recycling fuels brain cancer malignancy. Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.030

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