《科学》：王磊/桑庆/李文团队合作揭示人类卵母细胞纺锤体双极化机制

学术 2024-08-23 08:03 上海

▎药明康德内容团队编辑

在高中生物课本上，我们都初步了解过细胞有丝分裂的过程，其中有一个关键事件便是纺锤体的形成。纺锤体的作用包括排列染色体以及帮助染色体正确分离，对于正确的细胞增殖非常重要。

具体来看，无论是有丝分裂还是减数分裂，纺锤体的组装都离不开两个关键事件，一个是纺锤体微管聚合，当微管聚合启动后，微管发生极化以及形态变化，最终会形成双极状的纺锤体，这就是另一个事件——纺锤体双极化（spindle bipolarization）。双极化过程发生异常或失败，则可能产生单极化或多极化的纺锤体，从而导致染色体不稳定性，有丝分裂或减数分裂失败，造成细胞、卵子的发育异常。

目前，科学界对有丝分裂中的纺锤体组装研究较多，而对人卵母细胞纺锤体组装机制仍知之甚少。2016年，王磊/桑庆团队发现灵长类特异β-微管蛋白TUBB8是人卵纺锤体的主要成员，其功能缺陷导致人卵成熟障碍 (N Eng J Med, 2016)。2022年，该研究团队发现人卵母细胞中存在一个未知的微管组织中心huoMTOC，它能够聚合纺锤体微管并启动纺锤体组装 (Science, 2022)。这些结果都表明人卵纺锤体存在独特之处。

不过，目前关于人卵纺锤体双极化的过程及机制仍不清楚，比如纺锤体双极化是如何发生的？有哪些关键分子参与？人卵纺锤体双极化异常又会如何导致生殖障碍？

8月23日，复旦大学王磊/桑庆/武田宇团队联合上海交通大学附属国际和平妇幼保健院李文团队合作在《科学》（Science）期刊发表论文，研究发现人卵纺锤体微管聚合启动后，会经历一段较长时间的 “多极纺锤体”（multipolar spindle）阶段，而后才形成双极状纺锤体。同时研究还发现了调控纺锤体双极化的关键蛋白，这些蛋白的编码基因在一些胚胎发育异常的患者中存在突变，从而揭示了人卵纺锤体双极化的独特生理病理机制。

实验中，研究人员首先通过免疫荧光和活细胞时间序列成像，对减数分裂开始后的人卵纺锤体组装过程进行了高分辨实时观察。结果显示，人卵母细胞核膜破裂之后，染色体动粒（着丝粒两侧的两层盘状特化结构）会相聚成簇。随后，新生微管负端会在动粒附近聚合并初步形成纺锤体的极——“小极”（minor pole）。

在第一次减数分裂前中期，多个“小极”组装形成典型的多极纺锤体，多极纺锤体状态持续长达7-9个小时。在此期间，“小极”的数目逐渐增多并聚集，直到第一次减数分裂中期形成两个“大极”（major pole），此时多极纺锤体转变为双极纺锤体，最终完成纺锤体双极化过程。以上过程与有丝分裂及其他哺乳动物卵母细胞的纺锤体双极化过程截然不同，属于人卵纺锤体组装的独特机制。

在整个纺锤体双极化过程中，作者发现了3种关键蛋白HAUS6、KIF11和KIF18A，当它们缺失时，双极化会失败。从功能上来看，3种蛋白具备不同的作用，但会相互配合。HAUS6通过促进微管的扩增为纺锤体双极化提供物质基础；KIF11通过调控微管间的交联和相对滑动实现纺锤体的双向延伸；KIF18A通过抑制微管的过度生长维持纺锤体的稳定性。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

通过对卵子、胚胎发育异常患者的筛查，作者发现了11名患者具有这3种蛋白的突变，这些突变引起了不同程度的纺锤体双极化异常，从而引起了卵母细胞成熟障碍、受精失败及早期胚胎发育停滞。王磊教授表示：“3个蛋白所对应的基因突变，由于突变类型、突变位置、基因的不同会导致临床患者的表型有多样性：有的是卵子成熟发育异常，有的是受精问题，有的是胚胎发育阻滞、非整倍体胚胎问题。根据相应基因的特点，相应突变的特点，研究团队正在利用模式动物，探索是否有方法能逆转疾病表型。”

综上所述，该研究首次揭示了人卵纺锤体双极化的生理机制，发现“多极纺锤体”是人卵纺锤体双极化过程中必经的生理状态，明确了调控此过程的关键蛋白，为人卵纺锤体组装过程提供了全新认识。同时，研究还发现了关键基因突变导致双极化异常，并引起卵子和胚胎发育障碍的病理机制，为临床生殖障碍疾病的诊疗提供理论依据。

复旦大学生物医学研究院王磊、桑庆及上海交通大学附属国际和平妇幼保健院李文为通讯作者。复旦大学生物医学研究院武田宇和罗宇茜、上海交通大学附属国际和平妇幼保健院章美玲及上海市生物医药技术研究院陈标榜为本文的共同第一作者。

参考资料：

[1] Tianyu Wu, Yuxi Luo, et al. Mechanisms of minor pole–mediated spindle bipolarization in human oocytes. Science (2024). DOI: 10.1126/science.ado1022

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