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肿瘤热，也称为癌性发热，是指癌症患者出现的非感染性、不明原因的发热症状。这种现象在临床上较为常见，尤其是在癌症晚期患者中。肿瘤热的发生机制复杂，可能与多种因素有关，包括肿瘤细胞的代谢活动、免疫系统的反应、肿瘤细胞的坏死和溶解等。本文笔者分享了一例萘普生用于肿瘤患者反复发热治疗有效的病例，以期与各位同道一起学习。现病史：患者因咳嗽、咳痰 3+ 月，发现纵隔占位 3 天入院。2024 年 06 月 04 日完善 PET-CT + 纵隔占位 EUSFNA 穿刺后，06 月 06 日病检提示：查见少许恶性肿瘤，考虑低分化腺癌。免疫组化检测：PCK（+）、CK7（部分+）、BRG1（未缺失）、CK5/6（个别+）、TTF-1（-）、NapsinA（-）、P40（-）、WT-1（-）。排除禁忌后，分别于 2024 年 06 月 09 日予紫杉醇 180 mg d1 + 顺铂 30 mg d1-3 方案第一周期化疗；2024 年 07 月 03 日予紫杉醇 190 mg d1 + 顺铂 30 mg d1-3 方案第二周期化疗（第二周期化疗前患者反复发热，无确切感染灶和病原菌，PCT 和 IL-6 均不高，仅白细胞升高明显，考虑肿瘤类白反应，化疗后体温和白细胞恢复正常；详见下文「诊治经过及病情变化」。）
5 天前，患者无明显诱因出现咽痛、咳嗽、咳痰，伴发热，最高体温 39.2 ℃，于外院就诊提示甲型流感病毒感染，予奥司他韦抗病毒、阿莫西林克拉维酸钾抗感染等对症治疗后，患者自诉症状较前稍好转。为行第三周期化疗于 2024 年 7 月 26 日再入院。入院时仍有低热，体温 37.5℃，偶有咳嗽、咳痰，急诊复查甲型/乙型流感病毒检测阴性。患病以来，患者精神、食欲尚可，大小便正常。体重未监测。查体：KPS 评分：90 分，生命体征平稳，浅表淋巴结未扪及肿大，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，心查体（-），全腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾未扪及肿大，肝肾区无叩痛，肠鸣音正常，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。既往史：既往身体一般。疾病史：否认冠心病、高血压、糖尿病，传染病史：无肝炎、无结核、无其他传染病，手术史：2024.05.31 于我院行超声内镜下纵隔占位细针穿刺活检（FNA），过敏史：否认食物及药物过敏史，预防接种史：不详，输血史：无。2024 年 07 月 27 日上腹部 CT 平扫 + 三维重建 + 上腹部增强扫描 + 三维重建：1.右侧上颌窦、双侧筛窦炎。鼻中隔偏曲。右侧下鼻甲肥大。双侧颈根部、颈动脉鞘旁及双侧颌下、颏下多发小淋巴结显示，请结合临床。2.中纵隔气管右侧团块影，考虑肺癌，请结合临床。右肺上叶小叶间隔稍增厚。纵隔及右侧肺门肿大淋巴结。慢支炎、肺气肿征。双肺散在慢性炎症。心包积液，贫血征。与 2024-05-27 片相比，双肺下叶条索影减少，右侧胸腔积液吸收，心包积液吸收、减少，余变化不大。3.右侧肾上腺内侧肢稍增粗，请结合临床。右肾囊肿。肝胃间隙、腹腔及腹主动脉旁多发小淋巴结显示。腹主动脉至双侧髂动脉散在钙化。腰椎退行性变。与 2024-05-24 片相比，右肾上腺内侧肢较前稍缩小，余变化不大。血液分析：白细胞：20.89 x 109/L，嗜中性粒细胞：88.2%，嗜中性粒细胞：18.42 x 109/L，血红蛋白：88 g/L。肝、肾功、电解质、心电图，心钠素，感染八项、尿常规等均正常；入院诊断：1.发热待诊：肺部感染？2.右肺低分化腺癌伴多部位淋巴结、右侧肾上腺转移（cT3N3M1 IV 期）；3.多部位淋巴结继发恶性肿瘤；4.右侧肾上腺继发性恶性肿瘤；5.慢性支气管炎伴肺气肿；6.鼻中隔偏；7.右肾囊肿；8.腰椎退行性病变入院第三天（7 月 28 日）患者仍发热，最高体温 39.3 ℃，诉乏力、食欲较差，无明显咽痛，未诉畏寒、咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻不适。查体：KPS 评分：90 分，生命体征平稳，浅表淋巴结未扪及肿大，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，心查体（-），全腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾未扪及肿大，肝肾区无叩痛，肠鸣音正常，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。
1.查看病人，一般情况可，间断性发热，余无不适，查体未见确切感染灶。
2.复查新型冠状病毒：阴性，曲霉菌半乳甘露聚糖：0.265 ug/L ，(1，3)-β-D 葡聚糖：<37.5；降钙素原（PCT）：0.407 ng/mL IL-6：311.50 pg/mL 白细胞：20.89 x 109/L 嗜中性粒细胞：88.2% ，类白反应？
一般细菌涂片 ＋ 真菌涂片：GP 球菌:阳性（2+）1-5个/OP；
3.先后已予替卡西林钠克拉维酸钾、头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗反应不佳。
4.发热原因分析：1）癌性发热：患者多次住院出现发热，抗菌药物治疗反应不佳，感染指标无明显升高，未查见确切病原菌和感染灶，需考虑，可酌情予萘普生片对症和鉴别；2）血栓性静脉炎性发热，需要搜索和排查，并给予预防性或治疗性抗凝处理；3）EB 病毒感染会导致白细胞升高明显，建议完善 EB 病毒-DNA 滴度，必要时完善血 NGS 搜索病原菌；4）患者痰涂片查见 GP 球菌（2+） 1-5 个/OP，建议追踪培养结果，治疗建议停用头孢哌酮舒巴坦，给予苹果酸耐诺沙星 0.5 g qd 覆盖阳性菌及特殊病原菌；6）复查甲乙流，酌情加用莲花清瘟对症。遵嘱执行，继续完善相关检查检验，暂予苹果酸耐诺沙星抗感染治疗。
7 月 31 日多学科讨论（影像科、感染科、消化科、重症监护室、普外科、临床药学科、呼吸科）：患者目前仍反复发热，经抗细菌治疗后仍反复有发热，结合患者辅助检查结果及临床表现，考虑发热与肿瘤相关，可予萘普生片鉴别。同时追踪痰液 NGS 结果，监测感染指标，患者病情允许情况下，充分与患者家属沟通后择期行化疗。遵嘱执行，给予萘普生片 375 mg，bid，po 处理。
8 月 01 日未再发热；8 月 02 日：有低热，最高体温 37.6 ℃，无畏寒、寒战，无心慌、气紧不适；8 月 03 日和 8 月 04 日未再发热，查体同前。
8 月 04 日辅助检查：PCT：0.293 ng/mL，IL-6：146.06 pg/mL（较前明显降低，提示当前治疗有效）。血液分析：白细胞：21.97 x 109/L ，嗜中性粒细胞：19.53 x 109/L，血红蛋白：70 g/L ，血小板：492 x 109/L。
8 月 5 日予紫杉醇 180 mg d1 + 顺铂 30 mg d1-3 方案第三周期化疗，过程顺利。8 月 05 日未再发热，无明显咳嗽、咳痰，无胸闷、气紧不适。查体同前。8 月 08 日：患者近期未再发热，白细胞、PCT、IL-6 呈下降趋势。患者病情稳定，未诉不适，于 8 月 16 日顺利出院。本次住院期间体温、血常规、PCT、IL-6 变化趋势如下图：
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图 1. 化疗前后体温变化趋势图
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图 2. 化疗前后白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血红蛋白变化趋势图
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图 3. 化疗前后 PCT、IL-6 变化趋势图
目前认为，与肿瘤相关的发热可以分为以下三类：1.肿瘤相关的感染性发热；2.肿瘤本身的发展导致发热；3.体温调节失衡的发热。
《中国肿瘤临床》中一篇文献报道，一项采用生命体征的流程图来区别肿瘤性发热（NF）和其他原因的发热，对于诊断肿瘤性发热有一定的参考价值。流程图如下：癌性发热属于排除性诊断。该患者反复发热，感染指标无明显升高，肺部 CT 等未见确切感染灶，未查见确切病原菌，先后多种抗菌药物治疗无反应，排除了感染性发热等。根据以上流程图，该患者属于病原学未明，抗菌药物治疗无反应，口服萘普生后发热消失。故考虑癌性发热可能性大。1）肿瘤细胞坏死：恶性肿瘤生长迅速，组织相对缺血缺氧而坏死，导致发热。2）治疗引起的细胞破坏：放疗、化疗等治疗手段可能引起肿瘤细胞大量破坏，释放肿瘤坏死因子（TNF），导致机体发热。3）内源性致热原：恶性肿瘤细胞可能产生内源性致热原，如白细胞浸润引起的炎症反应，或者肿瘤细胞释放的抗原物质引起的免疫反应。4）活性物质分泌：肿瘤细胞可能分泌如 5-羟色胺、儿茶酚胺、甲胎蛋白等活性物质，这些物质可能引起机体发热。 5）治疗相关发热：抗肿瘤治疗过程中使用的生物制剂（如干扰素、IL-2、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、肿瘤疫苗）等，可能导致发热。6）全身性炎症反应：肿瘤细胞可能释放特殊炎症介质到血液中，导致全身系统性的炎症状态，体温中枢调定点上调，从而引起发热。萘普生为芳基丙酸类非甾体抗炎药物，与阿司匹林同属于属水杨酸类，主要通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加，出汗，使散热增加而起解热作用，同时通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感物质的合成，属于外周性镇痛药。而对乙酰氨基酚则主要通过抑制中枢神经系统环氧合酶-3 合成前列腺素而发挥作用；可选择性抑制中枢 COX，对外周抑制作用很弱；布洛芬主要通过对外周神经环氧合酶-2 的抑制而减少前列腺素或炎症因子的合成，由此减轻组织充血、肿胀及降低神经痛觉的敏感性。萘普生试验由 Chang 和 Gross 于 1984 年提出，用于鉴别肿瘤热和非肿瘤热。萘普生试验（Naproxen Test，口服萘普生胶囊 375 mg 每天 2 次，或者 250 mg 每天 3 次，持续 3 天），并把萘普生试验写进了癌性发热的诊断标准，用于鉴别感染所致发热和肿瘤所致发热。肿瘤热患者服用萘普生后，一般 3 天内会出现快速且持久的退热，而非肿瘤热患者的体温下降通常不明显。在临床中发现其对于肿瘤性发热效果较好，查阅文献发现萘普生对于感染性发热和肿瘤性发热的退热效果存在显著差异，可用于辅助鉴别肿瘤性发热。对于肿瘤合并发热的患者，若抗菌药物治疗效果不佳，可行萘普生试验鉴别。1）对症治疗：使用退热药物如非甾体抗炎药（NSAIDs）来控制体温。如萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬和罗非昔布治疗肿瘤热均可，以萘普生最优。2）治疗原发病：通过手术、放疗、化疗等有效手段，针对癌症本身进行治疗，减轻肿瘤负荷，肿瘤热也得以减轻或消除。3）免疫调节治疗：在某些情况下，使用免疫调节剂可能有助于减轻肿瘤热。该患者通过萘普生退热后，积极行化疗减轻肿瘤负荷，发热和白细胞计数也得到了进一步的控制，治疗有效。肿瘤热是癌症患者常见的症状之一，了解其成因、特点和治疗方法对于癌症患者及其家属来说非常重要。临床上，癌症患者发热的确切原因可能因个体和肿瘤类型的不同而有所差异，在临床上需要综合考虑患者的具体情况进行诊断和治疗。
参考文献
[1] 赵春洪,翟永志,张志强,陈歆,缪媛媛,刘昕,肖红菊,刘刚.不明原因发热中上呼吸道感染的临床研究[J].解放军医学院学报,2013,34(11):1121-1123.[2] 孙自敏，范西真等. 萘普生在鉴别癌性发热中的应用[J]，中国实用内科杂志[J]1997,vol.17（5）；[3] 孔繁义等. 萘普生在癌性发热鉴别诊断中的应用[J]，中国肿瘤临床，2000，27（9）:708-709.
作者：柯英；编辑：Bree
题图：图虫创意
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