育龄期脊柱关节炎女性生育问题探讨

摘

要

      迄今为止，患有脊柱关节炎 （SpA） 的女性的生育能力主题几乎没有得到研究。最近的系统评价和注册研究重新引起了人们对患有风湿性疾病（尤其是 SpA）的育龄妇女困境的关注。SpA生育能力可能会受到身体损伤、荷尔蒙失衡和心理困扰的影响。几项研究观察到 SpA 女性患者的抗苗勒管激素减少，反映出卵巢储备 （OR） 减少。此外，疾病活动和某些疗法的使用会改变生育能力，这反映在怀孕时间（TTP）延长上，这是一种经过验证的结果测量，可以评估不孕症的状态。使用糖皮质激素或非甾体抗炎药也与生育能力降低有关，而生物制剂的使用，尤其是肿瘤坏死因子抑制剂 （TNFi），与延长的 TTP 无关。对于所有患有风湿性疾病的育龄妇女，孕前咨询至关重要，如果存在可能影响生育能力的多种因素，应考虑转诊至生殖专家。需要由风湿病学家、妇科医生和心理学家组成的多学科团队进行全面评估。

概

述

      近年来，风湿病患者的生育能力话题被广泛讨论，慢性病患者的生殖问题也越来越为人所知。风湿病 （RD） 可能会影响患者的生活质量和生殖能力。RD 女性患者的生育问题可能发生在结缔组织病以及所有关节疾病。RD会对生活质量产生重大影响，导致残疾、僵硬和疼痛，所有这些因素都会极大地干扰受影响者的生殖能力和心理健康。事实上，焦虑、压力、抑郁或消极的心理都会对生殖健康产生负面影响。此外，所采用有些治疗方法也可能会阻碍孕妇的生育欲望，而荷尔蒙失衡（在育龄妇女中并不少见）可能会加剧问题。总而言之，这些因素最终导致了性频率降低、丧失和与伴侣的一般性满意度（图 1）。

生育能力低下的风险因素

1.1 激素

      生育能力是实现怀孕的能力，而生育能力是活产的能力，包括胚胎的产生、受精和怀孕的能力。不育是指在定期和无保护措施的12 个月后未妊娠，称为怀孕时间（TTP）延长。长期以来，类风湿性关节炎（RA）女性的生育率下降，但关于 SpA 女性生育能力的数据很少。生育能力可能由卵巢储备（OR）评估，这可以通过窦卵泡计数 （AFC）、血清苗勒激素 （AMH） 和基底卵泡刺激素 （FSH） 水平来确定。血清 AMH 水平，由粒细胞在生育年龄期间分泌，对生育潜力低人群具有高预测值。最近的研究报告了 系统性红斑狼疮（SLE）、大动脉炎、白塞病 （BD） 和原发性抗磷脂综合征患者的 AMH或AFC水平降低。特别是，人类白细胞抗原 （HLA）-B27 的存在与 SpA 中 AMH 水平的显著降低相关，与 RA 不同，其中类风湿因子 （RF） 和抗瓜氨酸蛋白抗体 （ACPA） 的存在与减少的 OR 无关。

      尽管SpA 女性的 OR 总体降低，使用生物缓解病情抗风湿药 （bDMARDs） 不会严重损害生育能力。最近的一份报告支持在 SpA 育龄妇女中使用 bDMARDs，因为 AMH 水平不受治疗或疾病活动的影响。此外，研究报告称，如果促炎细胞因子，尤其是 TNF-a 过表达，受精可能很困难。因此，使用 TNFi 可以提高和维持 SpA 的生育率。总体而言，bDMARD 对于控制疾病活动度、避免疾病进展以及促炎状态恶化至关重要。

1.2孕前使用非甾体抗炎药和类固醇

      专注于 SpA 女性真实队列生育率的研究非常稀缺，近期挪威来自多中心登记处收集了 274 例 axSpA 女性和 317 例 RA 女性的数据。生育结果如下：93.8% 的妇女怀孕时中位 TTP 为 2 个月，而 21.2% 的妇女怀孕时为 TTP> 12 个月。总体而言，据报道，在入组时计划怀孕的人中位 TTP 为 4 个月，其中约 32% 的 TTP> 12 个月。此外，7.7% 的女性接受了生育治疗。与TTP延长最相关的因素是年龄较大、未产妇和病程较长者。

      然而，根据疾病活动或药物，包括孕前使用非甾体抗炎药 （NSAIDs）、泼尼松龙、甲氨蝶呤 （MTX） 或 TNFi，在患有 axSpA 的生育力和不孕力女性中，没有延长的 TTP，这与以前的研究报告使用非甾体抗炎药或糖皮质激素 >7.5 mg/d时 TTP 延长形成鲜明对比。

     在低生育力axSpA 中未观察到健康相关生活质量 （HrQoL） 的差异，尽管所有亚组的疼痛都相当大，BASDAI 或 HRQoL 和 BMI 不是与长期 TTP显著相关的因素，尽管先前的报告表明较高的体重指数 （BMI） 可能会影响生育能力。最近一项由 88 名患有 SpA 的育龄妇女组成的法国多中心研究 （NCT02450396） 报告称，56 名受试者的中位 TTP 为 16.1 个月，不孕率为 45%。孕前使用非甾体抗炎药与TTP延长更相关，分别为 31.6 个月 [95% CI （22.3–40.4）] 与未接触非甾体抗炎药的妇女 12.3 个月 [95% CI （10.9–20.3）] 相关 （p=0.01）。此外，这项研究还证实了高龄是 TTP 延长的独立因素。

1.3 年龄、未生育和疾病活动度

      在 RA 和 SpA 女性之间的比较中，发现前者不育更为常见。“PARA 研究”评估了 RA 女性的 TTP，发现在分析的 245 名患者中，42% 的 TTP >为 12 个月，高于在挪威 SpA 队列中观察到的比例。与TTP延长相关的因素是年龄较大、未产、高疾病活动度（通过 DAS-28 测量）以及孕前使用 NSAIDs 和泼尼松>7.5 mg/天。事实上，根据这项研究，与低剂量使用者 （p=0.04） 和未接受泼尼松的患者 （p=0.002） 相比，高剂量泼尼松使用者的 TTP 更长。然而，后两者之间的 TTP 没有显著差异 （42）。可能与长期 TTP 相关的其他因素包括既往妇科疾病的存在、伴侣的不孕症以及活动性 SpA 的心理负担。因此，在计划怀孕之前，确保疾病得到控制至关重要，可能避免在孕前阶段使用非甾体抗炎药和糖皮质激素。

1.4 心理负担

      在法国对202名受试者 （43） 进行的一项基于问卷的回顾性研究中，对 40 岁之前和 18-50 岁之间诊断出的 RA、SpA、银屑病关节炎 （PsA） 和青少年慢性关节炎女性的生育能力和性行为进行了全球评估。自然妊娠率和 TTP 是评估的相关结局。在接受诊断之前，发现 RA、PsA 和 SpA 的自然妊娠率相似。相反，诊断后，RA 患者的自然妊娠率显着降低，尽管 SpA 和 PsA 没有统计学意义。然而，三组之间的 TTP 没有显著差异。总体而言，81% 的患者 （所有类型的炎症性关节炎组合） 实现了自然妊娠，而诊断前为 96%，并且两组之间没有显著差异。此外，三分之二的患者报告诊断后频率降低，主要是由于与疾病相关的疼痛，只有少数女性 （9%） 就没有自然妊娠咨询了专家。性活动减少对心理健康和疼痛的影响，应被视为风湿病学家、心理学家和妇科医生应在全球范围内管理的相关方面，因此需要多学科方法。

1.5 不孕的其他可能原因

      SpA 和相关疗法对妊娠期生育能力、妊娠和疾病活动的影响两项综述。2017 年综述未发现 SpA 与不孕症之间或 SpA 与妊娠、分娩或胎儿并发症之间有任何联系。2022 年的一项系统评价纳入了 21 项研究，共涉及 3566 名患者（2848 名 axSpA 患者和 718 名 PsA）的 3718 例妊娠。

关于评估axSpA疾病活动度共12 项研究，其中9 项研究发现怀孕期间疾病活动没有变化，只有一项研究观察疾病活动度得到一些改善，两项研究观察到疾病恶化。

      在生育能力方面，仅评估了4项关于SpA 的研究：2 项涉及 991 名 axSpA 患者，2 项涉及 114 名 PsA 患者。关于 axSpA 的两项回顾性研究均未发现自我报告的生育能力受损的证据。关于 PsA 的病例对照研究没有产生显著结果。然而，Eudy 等人的研究发现，自我报告的不孕率为 36%，主要是由于多囊卵巢综合征（50% 的病例）。最近确定的 SpA 不孕症的另一个原因是子宫内膜异位症，尽管将子宫内膜异位症与 SpA 联系起来的潜在机制仍不清楚，但一些研究表明它们可能具有相同的遗传基础。

2. 妊娠结局

      9 项研究共涉及 2527 名 axSpA 女性，5 项研究涉及 573 名 PsA 患者，还评估了妊娠结局。总体而言，axSpA 和 PsA 的早产率均显著增加。同样，也观察到两种疾病的剖宫产率增加，其中 PsA 选择剖宫产的风险特别高。在 axSpA 中，小于胎龄儿 （SGA） 的风险也增加了 2 倍，子痫前期的风险也增加了。在一项使用来自爱尔兰强直性脊柱炎登记处 （ASRI） 的数据的研究中证实了类似的发现。作者发现 axSpA 妇女的早产、子痫前期和低出生体重增加，而宫内生长迟缓的患病率低于一般人群。

3. SpA 疾病活动度

      有证据表明，妊娠对 SpA 的疾病活动没有影响或影响轻微，但是，与 RA 不同，患者通常报告疼痛增加。事实上，以前的研究观察到，在患有 SpA 的孕妇中，与健康孕妇相比，FOXP3 表达的 T 调节 （Treg） 细胞水平较低。因此，假设患有 SpA的孕妇的 Treg 细胞低从而导致持续的炎症状态。来自 ASRI 登记处的数据显示，在 98 名女性中，有 72.4% 的女性在受孕前没有变化或疾病稳定。然而，据报道，其中 31.6% 的患者在怀孕期间疾病活动评分有所增加，只有不到 20% 的患者报告在此期间疾病活动有所改善。在 Eudy 等人的队列中观察到 axSpA 的疾病没有变化或略微恶化，而在 PsA 女性中观察到没有变化或较轻的疾病活动。最后，一项土耳其研究观察到 SpA 在怀孕期间疾病活动的发生率为 23-24.5%，与 RA 患者相当，但低于血管炎或 SLE。相比之下，SpA 的产后发作率与 RA、SLE 和血管炎相比仍然较低。

4. 抗风湿疗法和生育能力

      抗风湿药可能通过阻碍排卵以及干扰垂体和性腺激素的产生来影响生育能力。患有 RD 的女性可能会因增加流产风险的药物而出现不孕症。SpA 常使用了几类药物，例如 NSAIDs、糖皮质激素、传统（cs）DMARD 以及 bDMARDs。

      非选择性和选择性环氧合酶抑制剂可能以剂量依赖性和月经周期依赖性方式诱导黄体化未破裂卵泡综合征。柳氮磺吡啶与生育能力降低无关，因此对其使用没有限制，也不会致畸。已知糖皮质激素会引起延长的 TTP，尤其是剂量为 >7.5 mg时，通过干扰垂体-性腺轴，损害 FSH 和黄体生成素 （LH） 的分泌。此外，糖皮质激素可直接结合卵巢细胞上的糖皮质激素受体。甲氨蝶呤是一种致畸药物，怀孕期间必须避免使用，但尚未观察到对 OR 的影响。在 bDMARD 中，TNFi 通常用于治疗 SpA，没有证据表明 SpA 男性和女性的生育能力都会发生变化。事实上，TNFi 可能通过促进抗炎环境来改善受精，因此不应排除在 SpA 育龄妇女中使用它们。然而，除了赛妥珠单抗和依那西普（可以在整个妊娠期间持续使用）外，没有足够的数据来确定 TNFi 以及 IL-17、IL-23 和 JAK 抑制剂在整个妊娠和母乳喂养期间的安全性。

5. 计划生育和咨询

      对于育龄 RD 女性，在常规随访期间评估和讨论妊娠欲望很重要。确定孕前风险并为患有系统性自身免疫和自身炎症性疾病的女性提供妊娠咨询至关重要。应考虑几个因素，例如患者的年龄、既往妊娠的结果（如果有）、疼痛程度、疾病活动或近期发作的发生率以及目前的治疗方法--特别注意任何有妊娠禁忌症的药物。

      一旦患者确定了他们的怀孕愿望，就有必要进行专门的会诊，以确保疾病缓解。建议进行维生素缺乏症检查，确定疫苗接种状态，并决定孕前和怀孕的管理计划。此外，重要的是患者接受一般危险因素（例如 肥胖、高血压、糖尿病等）的评估，并且存在严重的脊柱受累伴腰椎区域活动不足，应提示有关分娩方式的具体咨询。

      如果存在额外的怀孕障碍，例如心理困扰和其他与患者无关的情况（例如伴侣的生育问题），应考虑转诊给生殖专家。因此，需要对希望怀孕的患者进行多学科评估，包括风湿病学家、妇科医生和心理学家。

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