编者按
病毒感染除了在急性感染期引发症状外，还会引发自身免疫反应。功能医学从寻找病因着手，其中“五个引起疾病的环境因素”之一“微生物”与健康的关系越来越受到重视，病毒一直是致病因素之一，除了引发急性感染外，病毒也会引发免疫及防御系统生理失衡，今天我们邀请了功能医学专家王树岩医生整理了病毒与自身免疫性疾病的关系，与大家分享。
图1 总病毒载量的组成
图2 全球新冠病毒数据
病毒感染与自身免疫性疾病
图3 细菌和病毒影响免疫的协同作用
EB病毒在自身免疫性疾病发病机制中的作用：
▲ SLE患者对EB病毒免疫应答失调。EB病毒抗原表现出与常见SLE抗原分子结构模拟，以及与关键免疫调节成分的功能分子模拟。部分地区研究发现SLE患者EBV血清阳性率较高，尤其是针对早期EBV抗原，提示病毒频繁再激活。研究表明，SLE特异性血清学反应、基因表达、病毒载量、T细胞反应，以及EBV的分子模拟，进一步支持EBV在狼疮病因和发病机制中的潜在作用。
病毒感染与硬皮病（SSc）的发病机制：
EB病毒感染、维生素D缺乏和自身免疫的进展步骤：
芳香烃受体介导的EBV再激活诱导是干燥综合征的危险因素：
硬皮病多种微生态失调的临床意义：
人类内源性逆转录病毒（HERV）在自身免疫性疾病中起着重要作用：
噬菌体（感染细菌的病毒）在临床中越来越受到重视：
下表介绍了临床上常见的病毒与自身免疫之间的关系：
| 病毒/特征 | 自身免疫疾病 | 慢性疾病的原因或相关性 |
| 巨细胞病毒（CMV）双链DNA疱疹病毒，存在于超过60%的美国人群中；所有疱疹病毒都是双链（ds）DNA病毒，其对原型双链DNA疾病系统性红斑狼疮（SLE）具有明显的意义。 | 巨细胞病毒引起无症状感染或轻度流感样疾病；可引起免疫抑制患者的格林-巴利综合征、脑膜脑炎、心包炎、结肠炎和肺炎；心肌炎、血小板减少症和溶血性贫血；免疫抑制/或HIV患者的视网膜炎；可引起短暂但严重的免疫抑制；参与的病毒会潜伏在白细胞中。 | 硬皮病：巨细胞病毒可引起自身免疫性疾病，多表现为硬皮病（系统性硬化症）；巨细胞病毒感染内皮细胞和免疫细胞，并诱导促纤维化细胞因子；可能与其他微生物共同作用，产生炎症性疾病。 |
| EB病毒（EBV）：是双链DNA病毒，病理诊断上以诱导形成非特异性、不与EBV结合的“嗜异性抗体”而闻名。 | 急性传染性单核细胞增多症：以咽喉痛、明显疲劳和脾肿大为特征的病毒感染；可能有肝炎和皮疹。 | 自身免疫性疾病：自身免疫性疾病，特别是硬皮病和干燥综合征，也包括系统性红斑狼疮（SLE，狼疮）和多发性硬化（MS）慢性再活化可导致B细胞淋巴瘤或Burkitt淋巴瘤。 |
| 艾滋病病毒（HIV） | 最初的感染可能是无症状的或类似感冒或流感。 | 进行性免疫抑制伴多种并发症，包括继发感染、痴呆、神经病变、癌症。 |
| 常见的病毒“综合征”：通常是可以引起急性自限性感染或“病毒综合征”的病毒感染。 | 鼻病毒-大约造成50%的普通感冒，还可能导致耳朵感染和哮喘恶化。 轮状病毒（胃流感）-伴有腹痛、呕吐、水样腹泻的急性胃肠炎。 流感病毒-呼吸系统疾病，范围从非常轻微到严重，可能致命。 麻疹病毒-2014年在美国流行；RNA病毒，最初在呼吸道上皮细胞中复制，然后复制到淋巴组织和全身；是极具传染性，引起发热的呼吸道感染病毒，伴有特征性皮疹（暴露后14天，从头部传播到躯干）和颊内粘膜病变（Koplik斑）；在感染期间可导致免疫抑制、致盲性角膜炎、严重肺炎、出生缺陷、任何器官的感染/或炎症，包括脑/脑炎（每1000例中有1例，通常导致永久性脑损伤，约10%的患者死亡）。 腮腺炎病毒（副粘病毒属的红疹病毒）——急性、自限性、全身性病毒性疾病，其特征是由于唾液腺导管的炎症和阻塞导致一个或多个唾液腺肿胀；感染也可发生在睾丸/卵巢和中枢神经系统（10%，最常见的唾液腺外部位）。 风疹病毒-全身性病毒性疾病，特征是在发病后1-5天内头部/面部出现皮疹并转移到躯干/四肢。 | · 流感与帕金森病风险增加有关，可能是由于神经炎症和线粒体功能障碍，而不是任何持续的感染。 · 麻疹（rubeola）-亚急性硬化性全脑炎（SSPE）是一种由麻疹持续感染引起的中枢神经系统退行性疾病，伴有行为、智力的恶化和癫痫发作；平均发病时间为急性感染后11年。 |
| 单纯疱疹病毒1型（HSV-1）：在全世界约50%的成人中发现；最好的检测方法是Western blot，IgG检测也非常可靠。最初的感染发生在皮肤/粘膜细胞，然后播散到神经系统潜伏，周期性神经病毒再激活，和神经源性病毒复制，通过皮肤表现出来。重要的是，所有疱疹病毒都是双链（ds）DNA病毒，与狼疮/系统性红斑狼疮（SLE）的原型dsDNA疾病有明显的关系。 | 最初的感染可能是无症状或严重的水泡，通常发生在口腔/唇部，也可能是生殖器；脑部感染（疱疹脑炎）通常是致命的；无症状传播也常见；炎症可以引发角膜失明。 | 复发性病变：疱疹性病变的复发和周期性爆发，即使没有症状或病变，病毒也会频繁再活化。 多发性硬化症（MS）：HSV-1与MS存在关联，与HSV-1相比，与其他疱疹病毒和嗜衣原体肺炎衣原体的关联较弱。 阿尔茨海默病：有令人印象深刻的一致的病理学和流行病学证据。 巨细胞动脉炎：颞动脉炎，HSV-1与这种血管炎疾病相关。 |
| 单纯疱疹病毒2型（HSV-2）：在全世界约20%的成人中发现；见先前HSV-1的详细资料，因为这些病毒非常相似。 | 最初的感染可能是无症状或严重的水泡，通常发生在生殖器，但也可以是口腔/唇部；无症状传播很常见。 | 复发性病变：疱疹性病变的复发性和周期性爆发，即使没有症状或病变，病毒也会再活化。 |
| 人类疱疹病毒6型（HHV-6）：以两种形式出现，即人类疱疹病毒6A型（HHV-6A）和人类疱疹病毒6B型（HHV-6B）；重要的是，所有疱疹病毒都是双链（ds）DNA病毒，对dsDNA疾病系统性红斑狼疮具有明显的意义。 | HHV-6B原发性感染引起的儿童疾病为隐匿性皮疹，也称为婴儿玫瑰疹。 HHV-6B再激活在移植受者中很常见，可引起脑炎、骨髓抑制和肺炎。 | 慢性疾病：包括多发性硬化症（MS）、慢性疲劳综合征（CFS）、桥本甲状腺炎等。 |
| 人乳头状瘤病毒（HPV）：分几种不同的HPV病毒株，除了疣和宫颈癌外，通常影响不大；大多数人可以清除或抑制感染 | 疣：皮肤疣通常不是“急性”的，但通常是感染的第一个和唯一的表现。通常是不可见、无症状、一般短暂的（“自限性”）皮肤/粘膜感染。 | · 疣：可能持续数年，特别是生殖器或喉部的问题。 · 上皮癌：宫颈癌、喉癌/扁桃体癌。 · 可能与“自身免疫性”动脉炎，尤其是巨细胞动脉炎有关。 · 颞动脉炎：根据一项研究，颞动脉炎患者在其病变中显示出HPV DNA增加的证据，在HPV疫苗接种后报告了两例血管炎。 |
| 细小病毒B19（PvB19）：最小的DNA病毒之一。 | 典型的急性感染是肠炎和传染性红斑，或“拍面颊综合征（slapped cheek syndrome）”。 暂时性或慢性关节炎。 再生障碍危象，网织红细胞减少严重贫血，尤其是镰状细胞贫血，或遗传性球形红细胞增多症患者更加严重和危险。 急性免疫复合物介导的血管炎/肾小球肾炎：比较罕见；是病毒介导的慢性血管炎/肾炎的基础。 | 硬皮病（系统性硬化） |
| 水痘-带状疱疹病毒（VZV）：所有疱疹病毒都是双链（ds）DNA病毒，与原型dsDNA疾病狼疮/系统性红斑狼疮有明显的关系。 | 水痘：也可引起间质性肺炎、脑炎、横纹肌炎和坏死性内脏病变。 | 带状疱疹：复发性/周期性的神经炎症，通常在有限的皮肤分布范围内引起皮疹。 巨细胞动脉炎、颞动脉炎（GCA-TA）：VZV DNA与血管炎疾病相关。 |
| 乙型和丙型肝炎病毒（HBV和HCV）：HBV是一种部分双链DNA病毒，即松弛环状双链DNA（rcDNA）；HCV是一种单链RNA病毒；两者都很难清除，因此会引起慢性、活动性、破坏性感染。 | 病毒性肝炎：可表现为急性疾病，但通常是一种进展多年的轻度隐匿性感染；许多患者症状极少，肝酶（最常见的肝损伤指标）轻微或无升高；肝损伤是由炎症引起的，而不是由病毒直接引起的。 | · 肝衰竭，肝癌； · 自身免疫性疾病：乙型肝炎病毒，尤其是丙型肝炎病毒，可以模拟或加剧系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎（RA），血管炎，肾炎，冷球蛋白血症。 |
| 内源性逆转录病毒（HERV）：这些是永久编码在人类DNA中的病毒残余物。 | HERV的激活可能导致疲劳和病毒性疾病的症状，但在临床上尚未得到重视，通常归因于一种外源性病毒，特别是上面列出的一种常见病毒综合征。 | 自身免疫性疾病，特别是系统性红斑狼疮（SLE）：DNA去甲基化和通过其他病毒感染的反式激活，已知会增加HERVs的活性。 |
感染细菌的病毒噬菌体：这些是感染细菌的病毒；噬菌体代表人类胃肠道中大约10-15%的微生物遗传物质。 噬菌体是地球上最普遍的生命形式。 噬菌体是生物圈中最丰富的生物，是原核生物普遍存在的特征。噬菌体是一种能感染细菌的病毒。 | 噬菌体感染不会引起人类急性疾病，但噬菌体病毒有可能促进感染性细菌的致病行为/特征（通过表型修饰或基因转移），和/或感染胃肠道细菌的噬菌体“爆发”能产生病毒免疫原，引起“来源不明”的全身炎症反应。 | 可能与自身免疫有关，尤其是克罗恩病（炎症性肠病）： 噬菌体诱导的炎症反应可能在炎症性疾病中发挥作用，例如通过胃肠道系统性吸收病毒免疫原。自身免疫性疾病克罗恩病（CD）患者的每个活检样本（21-41亿）比健康对照组（20亿）含有更多的病毒样颗粒（VLP）。 |
参考文献
滑动查看参考文献：
Brodziak et al. The role of human endogenous retroviruses in the pathogenesis of autoimmune diseases. Med Sci Monit 2012 Jun; 18(6) RA80-8.
Perl et al. Endogenous retroviruses pathogenesis in lupus. Curr Opin Rheumatol. 2010 Sep;22(5):483-92.
Dreyfus DH. Autoimmune diseases: A role for new anti-viral therapies? Autoimmun Rev. 2011 Dec;11(2):88-97.
Perl et al. Murine Models of Systemic Lupus Erythematosus. J Biomed Biotech 2011;271694.
Baudino et al. Role of endogenous retroviruses in murine SLE. Autoimmun Rev. 2010 Nov; 10(1);27-34.
Hiscott et al. Hostile takeovers: viral appropriation of the NF-kappa B pathway. J Clin. 2001 Jan;107(2):143-51.
Nellaker et al. Transactivation of elements in the human endogenous retroviruses W family by viral infection. Retrovirology. 2006 Jul;6:344.
Katoh et al. Association of endogenous retroviruses and long terminal repeats with human disorders. Front Oncol. 2013 Sep 11;3:234.
Balada E et al. Implication of human endogenous retroviruses in the development of autoimmune diseases. Int Rev Immunol. 2010 Aug;29(4):351-70.
Perez-Brocal et al. Study of the viral and microbial communities associated with Crohn’s disease: Metagenomic approach. Clin Transl Gastroenterol. 2013 Jun 24;9(1):e85131.
Moroncini et al. Role of viral infections in the etiopathogenesis of system sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2013 Mar-Apr;31(2 Suppl76):3-7.
Farina et al. Epstein-Barr virus infection induces aberrant TLR activation pathway and fibroblast-myofibroblast conversion in scleroderma. J Invest Dermatol.2014 Apr;954-64.
Onuora S. Connective tissue diseases: Epstein-Barr virus in Sjogren’s syndrome salivary glands drives local autoimmunity. Nat Rev Rheumatol. 2014 Jul; 10(7):384.
Croia et al. implication of Epstein-Barr virus Infection in Disease-Specific Autoreactive B Cell Activation in Ectopic Lymphoid Structure of jogren’s syndrome. Arthritis Rheumatol. 2014 Sep;66(9):2545-57.
Ball et al. Intracerebral propagation of Alzheimer’s disease: strengthening evidence of a herps simplex virus etiology. Alzheimers Dement. 2013 Mar;9(2):169-75.
Powers et al. High prevalence of herpes simplex virus DNA in temporal arteritis biopsy specimens. Am J Clin Pathol. 2005 Feb;123(2)261-4.
Broccolo et al. Possible role of human herpesvirua 6 as a trigger of autoimmune disease. Scientific World Journal. 2013 Oct 24;867389.
Mohammadi et al. Association between human papillomavirus DNA and temporal arteritis. BMC Musculoskelet Disord. 2012 Jul25;13:132.
Melo Gomes S et al. Vasculitis following HPV immunization. Rheumatology(Oxford). 2013 Mar;52(3):581-2.
Shimohata et al. Human parvovirus B19-induced acute glomerulonephtitis: a case report.Ren Fail. 2013;35(1):159-62.
Seeger C, Mason WS. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev. 2000 Mar;64(1)51-68.
Rosen HR.Clinical practice. Chronic Hepatitis C infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2429-38.
作者简介
王树岩
心血管内科副主任医师
北京和润诊所功能医学中心首席专家
美国抗衰老协会（A4M）会员及认证医生 兼ABAARM中国区口试官
美国功能医学研究院（IFM）会员及认证医生
Functional MediC 功能医学 创始人
AACTP（抗衰老医学临床培训项目） 联合发起人
中国抗衰老促进会功能医学专业委员会主任委员
中国健康管理协会功能医学分会副会长
北京整合医学学会功能医学分会 第一届会长
中华医学会健康管理分会功能医学&抗衰老学组委员
原中山大学生命科学院抗衰老研究中心客座教授
THE END
感|谢|关|注
郑重声明
关注Functional MediC服务号，及时获得课程上线通知及最新直播预告！
