温故而知新专栏｜女性生殖泌尿系统的微生态环境
文摘
健康
2024-08-22 17:01
北京
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女性生殖泌尿系统的菌群环境与胃肠道完全不同。人体消化系统分布面积大，不同部位内环境差异也比较大，环境中的酶系种类众多，造成了胃肠道菌群多样性和复杂性的特点。在胃肠道中已经分离出了400种微生物种类，其中类杆菌属、优杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属和梭菌属等专性厌氧菌，做为主要(优势)菌群存在。在女性生殖泌尿系统中，菌群环境则完全不同。
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长久以来，生殖医生以“土地”来比喻“子宫内膜”，因为试管婴儿治疗过程中，优质的胚胎需要有健康的“土地”提供营养，才能够完成植入和生长的过程。因此，子宫内膜环境也是提升试管婴儿治疗成功率重要环节之一。如何保护“土地”处于健康状态？2020年的一篇回顾性科学综述，提出了全新的概念--子宫内膜微环境。科学家们认为子宫腔内存在独特的微生物群组，虽然现在还不能清晰的辨别和评估宫腔内菌群状态，但是研究发现，很多病理性改变，比如：子宫内膜息肉、子宫内膜炎、子宫内膜异位症、甚至子宫内膜癌，都存在有不同的宫腔内微生物群组的改变。人们至今还不能确定这些子宫内膜微生物菌群与疾病之间的关系。对比健康子宫腔内微生物环境以及不孕女性子宫腔环境发现，两者存在非常大的差异。因此可以认为，子宫内膜微生物菌群对女性生殖潜力存在影响。有研究在接受试管婴儿治疗的不孕女性中，子宫腔内乳酸菌优势（>占所有细菌的 90%）与胚胎植入、治疗成功率、和活产率呈正相关。也有研究发现子宫内膜微生物群与治疗结果之间不存在显著关联。研究还发现，子宫腔内微生物菌群，随着年龄而发生变化，并且受阴道菌群的影响，感染性传播疾病者的宫腔内菌群环境与未感染者存在差别。此外，种族、生存环境、遗传变异、生活习惯等，都可能影响到宫腔内微生物环境。雌激素和孕激素的波动变化，可能对子宫内膜微生物菌群影响最大，与激素波动相关的因素都有可能导致不同的宫腔内微生物环境，比如：月经周期改变、体重指数变化特别是肥胖、孕期和哺乳期、绝经期等等。相对于性行为对宫腔内微生物菌群带来的影响，抗菌素对子宫内膜微生物菌群的破坏也不容忽视。和肠道菌群的作用相类似，子宫内膜微生物稳态维持生殖免疫机制功能，微生物分泌的代谢物可能在子宫内膜定植，从而获得支持和生长，同时抑制其他细菌繁殖。子宫内膜微生物稳态有可能通过三种不同的方式获得调控：（1）单层柱状上皮细胞通过紧密连接形成强大的屏障；（2）免疫介质限制上皮和微生物之间的直接接触；（3）快速识别和诱导淋巴细胞杀灭病原体。
在临床治疗中，是否可以干预子宫内膜微环境达到预防和治疗疾病的目标还有待商榷，因为至今还没有统一的方案用以评估子宫内膜微生物组成，也没有治疗子宫生态失衡的最佳方案。基于 NGS 方法所开发的评估子宫内膜微生物组的商业化测试：EMMA 测试基于乳酸菌在子宫腔中占主导地位的认识。临床应用的治疗包括抗生素、益生菌和益生元、子宫腔灌洗等，都处于观察性研究阶段。包括建立在肠道生殖轴理论基础上的粪菌移植，做为女性治疗生殖系统疾病的有前途的治疗方式，都需要更多的研究数据支持。
女性阴道微生态菌群的研究是现在比较活跃的研究之一。已经确认，阴道微环境主要由革兰染色阳性杆菌即乳酸杆菌构成，目前从阴道分泌物中分离出50多种微生物种类，远少于胃肠道中的种类。其中包括多种厌氧菌和需氧菌，如:乳酸杆菌、葡萄球菌、拟杆菌、链球菌、肠球菌、大肠杆菌、棒状杆菌、消化链球菌、加德纳菌和双歧杆菌以及原虫、病毒、支原体和白色假丝酵母菌等。健康女性阴道微生物菌群主要寄居在阴道黏膜上皮，有秩序、有层次地定植于阴道侧壁黏膜中，相互制约，相互作用，共同形成生物膜。阴道菌群与肠道菌群最大的差异在于相对单纯和稳定，乳酸杆菌在正常阴道菌群中占有绝对优势，对维持女性生殖道微生态环境起着关键作用。乳酸杆菌可将阴道鳞状上皮细胞内的糖原分解成乳酸，使阴道内形成弱酸性环境，可抑制其他致病菌的过度生长；同时采用替代、竞争排斥机制阻止致病微生物黏附于阴道上皮细胞；还可分泌过氧化氢、细菌素、类细菌素等去除致病微生物，从各个方面维持阴道微生态环境平衡。与子宫腔内微环境的影响因素相同，阴道微生态环境也受到年龄、基因、种族、环境、性行为等因素影响，对雌激素变化、月经来潮、局部PH改变非常敏感。在青春期、妊娠期、围绝经期、绝经后期、以及月经来潮期间雌激素生理性波动，都会影响阴道微生态环境发生变化。从早期开展对阴道微环境研究至今，对于阴道微生态环境的评估标准逐渐确立，从形态学和功能学角度对阴道微生态环境做出判断，以指导临床治疗和临床研究。阴道微生态环境同样影响生殖免疫功能，特别是对宫颈感染性疾病的防治，包括宫颈HPV感染、HIV感染，研究表明都与阴道微生态环境中的菌群失调，导致宫颈粘膜免疫和细胞免疫功能下降密切相关。还有研究证实，不孕症女性中阴道乳酸杆菌比例下降。关于阴道微生态环境的最新研究，进一步深入到阴道-泌尿系微生态环境。女性泌尿系统解剖结构的特殊性，导致容易出现反复感染性疾病，老年女性这一情况有可能随雌激素水平下降而加重。2021年最新发表这篇回顾性文献，强调了对成年女性尿路感染的重视。然而对于女性泌尿系统微生态环境的研究却很少。部分研究证实人类尿路中正常菌群主要分为变形菌门（35.6%）、厚壁菌门（31.3%）、放线菌门（22.4%）、拟杆菌门（6.4%）和其他（4.3%），大多数致病菌是人类共生尿路细菌的组成部分，其致病性是由于相对丰度失衡。已经明确的是，女性尿路感染由多种病原体引起，潜在发病机制通常是由肠道细菌上升来解释。最近研究表明，阴道、肠道、和尿液微生物群在调节疾病活动中起着重要作用。报道中提到，肠-肾轴、肠-膀胱轴、阴道-膀胱轴、肠-阴道轴之间存在联系，阴道微生态环境失衡有可能成为泌尿系感染的潜在因素，肠道菌群紊乱影响阴道微生态环境，同时也有可能对泌尿系统造成影响，间接导致高血压和慢性肾脏疾病，以及尿结石疾病，尤其在女性阴道细菌性感染时。对于微生态环境的调节中，虽然使用抗生素类药物是普遍推荐的治疗方法，比如在阴道炎、尿路感染等疾病中普遍会使用口服或外用抗生素类药物，不过需要引起注意的是，鉴于肠道菌群对其他微生态环境的影响，正常肠道微生物群的长期改变和耐药微生物的长期存在，需要考虑其他的补充或辅助治疗方案，比如通过调节肠道微生物群落，影响阴道、子宫、尿路微生态环境。已经有研究发现，在随机双盲安慰剂对照试验中，使用乳酸菌的商业益生菌产品可以显著降低围绝经女性反复尿路感染的发生率，且乳酸菌不增加抗菌素的耐药性。也有临床研究观察应用粪菌移植治疗难治性、复发性尿路感染的有效性。虽然这些研究都存在争议，但是至少提供了更多的治疗方式。特别是绝经后女性，除了可以选择激素治疗外，需要更多可供选择的手段。把健康女性的阴道微生物组移植到顽固性细菌阴道病的绝经后女性，重建阴道菌群，形成以乳酸菌为主导的阴道微生物群，其治疗效果也在临床研究中。无论是通过口服益生菌、还是影响阴道微生态菌群环境，对减少泌尿系感染都有良好作用。随着试管婴儿治疗技术的发展和深入，生殖道微生态环境对生殖医学的影响也越来越引起关注和重视。有研究观察不孕女性的生殖道微生态环境，发现大部分存在菌群失衡。观察还发现，宫颈管、子宫、输卵管、腹腔部位的菌群分布与阴道菌群结构都不相同，认为女性生殖道中菌群构成可能存在连续性。阴道微生态环境改变有可能通过垂直感染，影响上生殖道器官引发不育。针对不育女性的临床研究还发现，与健康女性相比，无症状细菌性阴道病在不育女性中更常见，细菌性阴道病中感染的菌株与不孕不育也存在相关性。子宫内膜微生态环境在不孕女性的宫腔中，也存在相似性。这些研究尚都处于观察阶段，还没有形成统一认知。之所以对生殖道微生物组群更加关注，不仅仅从治疗角度考虑，有学者提出生殖道微生物群受女性激素水平影响发生变化，通过对细菌种类和数量的观察，是否可以用于评估激素调节作用，预测试管婴儿移植成功率。另外，子宫内膜微环境是否也是影响试管婴儿治疗成功率的因素之一。有研究发现，子宫内膜容受期非乳酸杆菌的数量与试管婴儿治疗植入率、妊娠率、持续妊娠率、和分娩率相关，宫腔受外源性细菌感染时会影响不孕临床治疗的结局。由此可见，女性生殖泌尿系统微生态环境的重要性，不仅是对生育能力有潜在影响，以及关系到生殖健康，还与肠道微生态环境有着各种联系，甚至相互作用。因此，对于肠道菌群环境重视的同时，还需要考虑肠道菌群紊乱时是否对生殖健康造成威胁。同样，生殖泌尿系统反复出现的不健康状态，也反映出机体自身的不平衡，特别是胃肠道系统、免疫系统、以及营养状况，都有可能存在被忽略的问题。1. Nerea M. Molina, et al. New Opportunities for Endometrial Health by Modifying Uterine Microbial Composition: Present or Future? Biomolecules 2020, 10, 593.
2. Pawel Laniewski, et al. The microbiome and gynaecological cancer development, prevention and therapy. Nature Reviews Urology 2020, 17, 232-2503. 杨璞玉 马彩虹 女性生殖道微生物组学在生殖医学中的研究进展 中华生殖与避孕杂志 2018,38(11):9464. 中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组 阴道微生态评价的临床应用专家共识 中华妇产科杂志 2016,51(10):7215. Tomislav M, et al. The Role of Gut, Vaginal, and Urinary Microbiome in Urinary Tract Infections: From Bench to Bedside Diagnostics 2021, 11, 7.
程艽
北京和润诊所 功能医学中心 医生
首都医科大学附属北京朝阳医院 生殖内分泌中心医师
氿荷医声工作室美中宜和园区 功能医学助孕主诊医师
《氿荷医声》 创始人
美国抗衰老协会（A4M）认证医生
美国生活方式学会会员
中国抗衰老促进会功能医学专业委员会 常委
中国整合医学会功能医学分会 常委
擅长妇科内分泌相关疾病的诊治，包括月经病、异常子宫出血、闭经、多囊卵巢综合征、更年期综合征，以及不孕不育和优生优育咨询等。
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