温故而知新专栏 | 病毒系列（4）：抑制病毒DNA/RNA复制
文摘
健康
2024-09-12 17:01
山东
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功能医学指导下针对病毒感染的干预策略，以基础理论及临床数据为支持，制定多维度综合干预方案，对临床医生提供新的思维模式。抗病毒方案主要从以下4个方面进行实施（见图1）：（1）抗病毒；（2）抗病毒DNA/RNA复制；（3）免疫调控；（4）支持细胞和全身系统。今天功能医学医生网邀请和润诊所赵向府主任整理了抗病毒DNA/RNA复制方案，供大家参考。
许多特异性或非特异性炎症应激因素都可促进或强化病毒复制，比如：线粒体功能障碍、内质网应激、NF-kB激活、氧化应激、不适当的去甲基化导致表观遗传学改变等，都会刺激病毒复制并诱导病毒变异导致免疫逃逸。内源性毒素和外源性病毒还可以相互激活，导致持续性炎症反应和自身免疫并发症。研究发现许多双链DNA病毒与系统性自身免疫相关，比如系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征、风湿病等所谓“特发性”自身免疫性疾病都存在细胞因子扩增、补体激活、免疫复合物沉积等特征，都与增强的病毒活性和免疫反应相关，特别是与纤维化和血管炎的诱导相关。
目前认为抑制病毒复制最佳的天然疗法是：
1. 甲基化调控，应用一些天然的营养素如甜菜碱、叶酸等促进DNA甲基化；2. 抑制核转录因子kappa-B (NF-κB)的激活，NF-κB通常被认为是促炎性转录因子，但同时也会被病毒复制机制“劫持”，而出现炎症的恶性循环并促进病毒复制，而一些营养素NAC、硫辛酸、硒、锌等可以抑制NF-kB通路的激活，抑制炎症反应的持续。病毒只有在遗传物质整合到宿主/人类DNA中，然后被读取/转录后才能复制，DNA首先转化为RNA，然后翻译（RNA编码转化为氨基酸序列）成蛋白质形成结构分子和酶。DNA序列必须被转录因子(如NF-κB)主动访问或“开启”，才能被阅读/转录成RNA,RNA为氨基酸组装成结构蛋白和功能酶蛋白提供编码。相反，DNA序列也可以被一种叫做甲基的分子所标记，从而被封闭或翻转，这被称为DNA甲基化。DNA甲基化通常被认为是通过阻断基因的转录而使基因“沉默”，而甲基化是可以通过营养物质提供甲基来调控的，如：甲酰基四氢叶酸、甜菜碱、SAMe等，而一些药物如肼屈嗪、普鲁卡因胺等会导致广泛/全面的DNA去甲基化。DNA甲基化可用于减少外源性病毒如EBV、HPV和HCV的复制；同样，DNA甲基化也可作为辅助治疗自身免疫性疾病，延缓/减少外源性病毒和内源性病毒（HERVs）的复制。比如：DNA甲基化在EB病毒基因沉默中起着关键作用。EB病毒感染可表现为增殖性感染和潜伏性感染，最近发现染色质边界蛋白CTCF通过与EB病毒基因组中的几个位点结合而成为潜伏期的关键调节因子。EB病毒是一种可以诱发癌症的病毒，主要感染2种细胞，如果感染的是B细胞可引起传染性单核细胞增多症和淋巴瘤，如果感染的是上皮细胞可引起鼻咽癌和胃癌等恶性肿瘤。DNA甲基化可以促进EB病毒限制潜伏期，抑制持续感染的建立。叶酸最主要的作用是传递甲基基团，把甲基交给SAMe（S-腺苷甲硫氨酸）， SAMe再将甲基基团传递给DNA、激素、神经递质等物质，这个过程简称为甲基化反应。DNA甲基化主要是一种“沉默”或“关闭”基因的手段，使它们不被表达，所以在阻断病毒表达和复制中至关重要。但是过度的甲基化也是不好的，因为高甲基化也与一些疾病(如癌症)相关，可能过度甲基化也抑制了一些抑癌基因的表达，不过在临床中甲基化不足还是更多见。简单地说，我们需要打开“好的基因”并自由表达，同时我们需要关闭“坏基因”（促进癌症发展的基因和促进病毒复制的基因）。甲基化功能障碍就会使“坏基因”处于“打开”状态，从而促进疾病的发生，比如低甲基化会促进人乳头瘤病毒（HPV）感染诱发的癌症、促进EB病毒（EBV）和HPV的复制并增加自身免疫病如系统性红斑狼疮（SLE）的风险。目前认为EB病毒感染不仅是引发传染性单核细胞增多症的病因，同时也导致SLE的风险增加。许多观察发现EBV可能参与了SLE的发病机制：EBV表现出与常见SLE抗原相似的分子模拟结构；SLE患者EBV血清阳性发生率比较高；SLE患者往往存在广泛的去甲基化。低甲基化最常见的原因是营养元素比如叶酸、维生素B12等的缺乏，干预措施包括：1）增加供给，提供最佳的营养。增加绿色蔬菜和营养素补充剂（叶酸、甜菜碱、维生素B12、NAC、卵磷脂），摄入富含叶酸、维生素 B6、B12 的食物，如深绿色蔬菜、水果、坚果、动物内脏、豆类、鱼、糙米等。2）调整生活方式，规律运动。很多研究表明，规律和适当的运动与补充维生素D3是增强免疫力和避免疾病的两种最有力的手段。3）避免环境毒素、污染和不必要的药物暴露。一些药物如：普鲁卡因胺和肼屈嗪被认为是促进病毒转录和病毒异常基因表达最著名的两个药物，同时也是导致药物性狼疮的重要诱因。叶酸缺乏与HPV感染与宫颈病变相关。人乳头瘤病毒16亚型（HPV-16）感染等与宫颈非典型增生、宫颈癌显著相关，研究发现红细胞内叶酸水平偏低与HPV-16感染存在相关性，在叶酸水平较低（≤660nmol/L）的女性中，校正OR值为5.1，而叶酸水平高于660 nmol/lL的女性中，HPV-16感染的校正OR值为1.1。S-腺苷蛋氨酸（SAMe)和甜菜碱可改善既往无应答的慢性丙型肝炎患者的早期抗病毒学应答。一个研究对比了标准药治疗（利巴韦林每天2次口服+干扰素每周一次皮下注射）与添加1200毫克/天口服（400mgtid)和甜菜碱6克/天(3 gbid）口服, 治疗3~12个月。结果发现单纯药物治疗患者只有14%达到早期抗病毒学应答（EVR），而加用SAMe和甜菜碱治疗时，17例患者(59%)出现早期抗病毒学应答，而且无不良反应的增加。核因子κB(nuclear factor kappa Beta，NF-κB)是一种细胞内重要的核转录因子，诱导后与DNA结合，调节大量基因的表达，这些基因对细胞凋亡、病毒复制、肿瘤发生、炎症和各种自身免疫性疾病的调控至关重要，NF-κB的不适当激活与病毒感染、癌症、炎症和自身免疫疾病等相关。自1980年发现NF-κB以来, 人们对其分子生物学特征、作用机制及与疾病的关系作了广泛研究。许多内源性及外源性刺激（感染、创伤、氧化应激、电离辐射、反式脂肪酸、糖基化终产物、毒素、重金属、炎症因子等）都可以激活NF-κB通路导致炎症反应、病毒复制及细胞增殖等级联反应，从而导致体内慢性炎症、自身免疫病、肿瘤、神经退行性病变、衰老、2型糖尿病、心血管疾病等。在静止期的细胞,NF-κB是以无活性的潜伏状态定位于胞质中, 原因是其与抑制性蛋白 (inhibitor kappa B，IκB)结合而呈非活性状态，而当各种应激刺激、细菌黏多糖、炎性细胞因子、病毒、促细胞分裂剂及氧自由基等激活 NF-κB后，IB抑制因子降解, NF-κB 二聚体释放并向核内转移，诱发一系列级联反应。![]()
目前的研究发现在对病毒感染的免疫应答中NF-κB也起关键作用,许多导致人类疾病的病毒（比如HIV-1、HYLV-1、HHV8、EBV等）是依赖于NF-kB途径的激活进行病毒复制的。比如在慢性乙型肝炎病毒感染及致肝细胞癌的过程中NF-κB也发挥重要作用。NF-κB活化后, 一方面作用于病毒基因促进病毒复制；另一方面作用于原癌基因的B位点, 使原癌基因过度表达, 加之多种因素综合作用, 可致肝细胞转化和肝细胞癌(HCC)的发生，因此NF-κB拮抗剂可以从NF-κB水平上阻断乙型肝炎病毒(HBV)X蛋白的作用, 减轻病毒复制、损伤及慢性感染的致癌性。2019年开始大流行的新型冠状病毒病（COVID-19）感染的分子机制中，“过度活跃”的免疫应答的发展在疾病的发展中起着重要作用，被认为是发病率和死亡率的主要原因，细胞因子释放以及NF-κB通路的激活就支持了炎症状态。DeDiego等的研究发现，SARS-CoV感染小鼠肺部可激活NF-κB，并导致肺部中性粒细胞浸润和病理损害，小鼠存活率下降。抑制NF-κB并不能降低HCoV感染的肺部细胞的病毒滴度，但可减少肿瘤坏死因子(TNF)、CCL2和CXCL2表达。因此提出：抑制NF-κB激活对于SARS-CoV感染后降低前炎症因子是至关重要的，NF-κB抑制剂可能是缓解冠状病毒肺炎临床病理表现和提高生存率的关键。2. NF-kB通路调控策略及在抗病毒治疗中的应用
对NF-κB的调控主要通过三个方面，即抑制其磷酸化、阻断其核定位及与DNA结合、抑制靶基因表达。经典的西方饮食模式（高热量、大量的精致碳水及过量的饱和脂肪）、久坐的生活方式、肌少症、过度肥胖、普遍的营养失衡等都可使NF-kB途径过度激活，而通过饮食干预和营养素补充可以很容易地阻止NF-kB的激活。抑制NF-kB的营养素很多，比如：1，25-二羟维生素D3、蜂胶；乳香、CoQ-10、姜黄素、亚麻酸、甘草酸、葡萄籽萃取物、绿茶、3-吲哚甲醇、硫辛酸、DHA-EPA、NAC、白藜芦醇、迷迭香、水飞蓟素、硒、锌等。在一项针对慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的治疗中，有研究者进行了抗氧化营养素和抗病毒药物联合应用的临床试验。50名慢性HCV患者接受了20周的联合口服营养补充剂（包括五味子、水飞蓟素、抗坏血酸、硫辛酸、L-谷胱甘肽、α-生育酚、复合B）及每周2次静脉注射抗氧化剂治疗，并随访20周。评估指标包括HCV-RNA水平、肝酶和肝组织学，同时使用SF-36问卷评估生活质量。结果显示，在治疗前ALT水平升高的患者中，44%的患者肝酶恢复正常；25%的患者病毒载量下降；36.1%的患者出现组织学改善（Hal评分降低2分）；58%的患者患者的SF-36评分提高，所有患者对治疗的耐受性良好，未发现重大不良反应。α硫辛酸是一种超强的抗氧化剂，抗氧化作用是维生素C的20倍，维生素E的60倍，可以直接清除OFRs、阻断脂质过氧化、诱导GSH的合成、恢复细胞氧化还原稳态、减少细胞氧化损伤，在调节代谢、抗氧化和抑制炎症因子NF-kB等方面起着重要作用，它通过升高细胞内cAMP和IL-10的水平并抑制NF-kB和TNF-α来发挥强大的抗炎作用。硫辛酸常用剂量是400mgtid，在临床应用时最好能够和其他多种维生素联合来达到更好的效果，比如硫辛酸和硫胺素（维生素B1）在某些生化途径中起协同作用（如糖酵解和三羧酸循环之间的丙酮酸脱氢复合物），因此当使用大剂量硫辛酸时应联合使用硫胺素。α硫辛酸是一种强有效的人类T细胞NF-kB通路活化的抑制剂，研究发现HIV前病毒DNA的长末端重复序列(LTR)有NF-kB结合位点，而这个位点的转录激活似乎调控了HIV的激活复制，而活性氧(ROS)参与了NF-kB信号通路的激活。α硫辛酸作为一种强的抗氧化剂，只需要4mmol就可以完全抑制这个炎症通路的激活，NAC则需要20mmol，这些结果提示未来α硫辛酸可能会作为一种有效的艾滋病治疗药物来使用。在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，研究者纳入了33例对高效抗逆转录病毒治疗(HAART)治疗无反应的HIV感染者，并且病毒载量> 10000拷贝/毫升，给这些患者补充300mgtid的硫辛酸并提示血清谷胱甘肽的水平。结果显示，6个月后，α硫辛酸补充组的平均血总谷胱甘肽水平从0.81 mmol/L增加到1.34 mmol/L，而安慰剂对照组没有变化。与安慰剂组逐渐下降相比，服用α硫辛酸6个月后淋巴细胞增殖反应增强或稳定。HIV RNA水平和CD4计数均未见显著变化。作者的结论:补充α硫辛酸可能通过恢复血液总谷胱甘肽水平和改善淋巴细胞对T细胞有丝分裂原的功能反应性，对艾滋病毒和获得性免疫缺陷综合征患者产生积极影响。这组患者之前对HAART无反应的原因推测可能与更严重的氧化应激和营养元素缺乏有关，而短期应用硫辛酸的单药干预治疗是安全有效的，如果采取更全面的干预措施，可能效果会更显著。在另外一项研究中也同样发现硫辛酸是一种有效的人类免疫缺陷病毒(HIV-1)复制的抑制剂。这个研究观察到硫辛酸对HIV-1复制的抑制呈现剂量依赖的效应。当α 硫辛酸浓度达70mg/ml时，可以使逆转录酶活性降低90%以上，抗病毒药物齐多夫定和低剂量α 硫辛酸联合使用可增强药物的抗病毒活性。在常规的临床治疗中，NAC通常用于急性呼吸道感染的治疗，而且NAC确实显示出在治疗和预防呼吸道感染方面的益处。其作用机制包括充当谷胱甘肽前体，从而提供抗氧化保护，抑制病毒复制，可能通过有效抑制NF-kB，稀释粘液以促进咳痰和防止气道阻塞。但大多数临床试验使用单一疗法，而且剂量可能过低，所以无法产生最佳效果。但在对乙酰氨基酚过量导致肝毒性和氧化应激的患者中，Kelly报告NAC剂量如下:负荷剂量为每公斤体重140毫克口服，4小时后每4小时再口服70毫克/公斤体重，总共17次。这些剂量可能在致命的情况下挽救生命。临床用于常规和预防目的的剂量在每日三次，三餐之间500-600毫克的范围内，如果有需要，建议可以使用更高的剂量。De Flora等的研究发现，在冬季给流感高危的老年人服用NAC可以显著的减少流感的发作及减轻流感的症状。NAC不能防止甲型H1N1流感感染，但可以显著的减少流感显性感染的几率。
临床试验:
NAC在治疗HIV -1感染中的作用:在一项双盲、安慰剂对照试验中，作者使用了低剂量（800毫克/天）的NAC治疗艾滋病患者，结果发现治疗后血浆半胱氨酸由偏低水平升高至正常水平，而且NAC组CD4 +淋巴细胞计数的下降速度缓于安慰剂对照组。”这些是一种有效的抗病毒药物的预期发现。
一项意大利20个中心联合进行的随机、双盲试验中发现:长期服用NAC 600mg bid可以减少流感样症状和改善细胞介导的免疫反应。而且NAC治疗耐受性良好，显著降低流感样发作频率、严重程度及卧床时间，在NAC治疗组，患者的局部及全身症状都明显减轻。还有一项8周随机、双盲、安慰剂对照试验，随后改为可选的开放性试验：研究者应用高剂量NAC (8000 mg/d)来治疗HIV感染，共纳入了81例HIV感染者，这些患者存在低的血清谷胱甘肽水平，CD4+T细胞< 500ul/L,没有活跃的机会性感染和其他衰弱症状。结果显示NAC补充后血清谷胱甘肽（GSH）水平明显升高。作者总结:“8周的NAC治疗可以安全有效的提升HIV感染者的全血和T细胞GSH水平。因此，NAC提供了有用的辅助治疗，以增加对氧化应激的保护，改善免疫系统功能”。许多临床医生会对这项研究中使用的高剂量NAC印象深刻:每天8000毫克NAC分次服用，平均摄入剂量为7g/d。需要注意的是NAC应在两餐之间服用，如果长时间大剂量使用NAC，建议补充微量矿物质，特别是铜，因为NAC具有螯合体内矿物质的能力，这可用于挽救砷中毒患者的生命。但也有临床研究结果发现NAC在抗病毒治疗中效果不是很明显，比如在一项安慰剂对照双盲多中心研究中：147位慢性丙型肝炎患者分为2组，一组（n=74)只接受干扰素的治疗，另一组（n=73)接受α干扰素+ NAC（600mgtid)的联合治疗,疗程6个月并继续随访6个月。“在接受IFN + NAC的患者中，观察到持续病毒学应答占5.5%，短暂应答占26%，无应答占68.5%。仅接受干扰素治疗的患者分别为4.1%、24.3%和71.6%。”这项研究表明，NAC+IFN治疗比单独使用IFN在生化方面有好处，但其好处只比不使用NAC略好。分析这项研究的两个问题可能导致NAC无效：1）在文章材料和方法部分，作者没有提到建议患者在两餐之间空腹服用NAC，这种微妙而又重要的疏忽可能阻碍了吸收，从而导致了对效果的否定。而一般没有接受过营养培训的临床医生是不会注意到这种程度的细节。2）同时，作者也未能检测谷胱甘肽GSH水平的变化以及每个患者的依从性，GSH水平的测量将提供关于正在使用补充剂功效的客观数据。植物营养素和多酚具有免疫调节和抑制NF-kB的作用，这通常是有益的。患者应该有一个优化的基础全食物饮食，在此基础上添加营养补充剂，可能包括植物营养素补充剂。一项双盲、随机、安慰剂对照试验表明食用脱水压缩的果蔬或者果蔬汁可增强人的免疫力和抗氧化能力：这个试验的对象是59名健康的法律系学生，口服商用脱水压缩果蔬或浓缩果蔬粉77天，结果发现补充植物营养素的实验组整体出现症状较安慰剂组减少(P< 0.076)，在这个研究期间，实验组的血浆营养物质和抗氧化能力的增加、DNA链断裂的减少、以及循环gammadelta-T细胞的增加。t同时与基线相比，实验组的血浆维生素C、β-胡萝卜素、番茄红素和叶黄素水平显著增加，血浆氧自由基清除能力也显著增加(ORAC增加50%)。另外一项临床试验也证实，补充水果和蔬菜提取物可以使老年吸烟者和非吸烟者的免疫功能得到改善。结论：水果和蔬菜提取物显著增强了老年受试者的多种免疫功能，并改善了吸烟者的IL-2水平；水果和蔬菜提取物补充提供了一种新的方法来改善整体的营养状况，并可能潜在地降低疾病风险。![]()
抗人类内源性逆转录病毒（HERV）
复制策略：DNA甲基化调控、
抗炎和抗反转录激活
人内源性逆转录病毒(human endogenous retroviruses，HERV)是几百万年前整合至人类基因组并遗传至今的外源性逆转录病毒的残余物。在生理条件下，HERV受到表观遗传调控而其转录活性被抑制；但亦可被环境、遗传等因素激活，如自身免疫性疾病、精神疾病及癌症等，有的可能在自身免疫病、癌症、神经退行性疾病及其他疾病中发挥某些作用。据估计在人类基因组中HERV最高可占8%。鉴于HERV在人类中100%普遍存在并可能激活产生HERV蛋白质、超级抗原及抗体，形成微生物蛋白+超级抗原+抗体这个免疫复合物的完美配方, 那么不能清除这些免疫复合物的人（比如狼疮患者）就导致自身免疫病的发生。还有更重要的问题就变成了：我们可以采取什么步骤来抑制/阻碍HERV复制?我们是否可以使用同样的（先前列出的抗病毒方案）抗病毒治疗方法?很明显,以前的抗病毒机制是无效的，因为“病毒”基因已经永久的嵌入或编码在人类基因组中,最理想的解决方案是那些促进DNA甲基化使HERV长末端重复序列(LTR）沉默,并预防和减少可能会导致HERV激活的促炎细胞因子的环境（比如NF-kB的激活）。1. 通过调控DNA甲基化来对抗HERV从而减少自身免疫（尤其是SLE）的失衡：有一种合理的预测认为，如果体细胞发生包括DNA低甲基化在内的表观遗传变化，LTR异常激活可能触发恶性疾病和自身免疫反应。在SLE患者中也观察到HERV-E和HERV-K的甲基化不足。最佳DNA甲基化的临床支持方案:为了优化DNA甲基化，甲基的供体如叶酸(临床用叶酸和甲基叶酸)、甜菜碱和(甲基)钴胺素是必要的，但还不够，其他营养物质，尤其是维生素D3也发挥着关键而复杂的作用，促进一些DNA区域的甲基化和其他DNA区域的去甲基化。很多在流行病学和临床实验研究表明，维生素D3可以预防和治疗炎症及自身免疫性疾病。维生素D在体内调控基因表达的作用是非常复杂的，在不同的个体内环境及不同的环境因素刺激下发挥的作用是不一致的。维生素D及其受体的激活与DNA甲基化的作用是不同的(发生在不同的DNA位点)。最后也是非常重要的一点，临床医生必须超越营养素和甲基化本身来充分理解和优化DNA甲基化功能，要考虑到这一过程受到许多环境因素的强烈影响，包括异种生物/毒素暴露、紫外线(UV)光暴露和药物暴露(如普鲁卡因胺、肼屈嗪)。再次指出的是,系统性红斑狼疮患者显示广泛的DNA低甲基化，因此建议病人需要多种营养素的组合优化(如支持甲基活性的叶酸、维生素B12和维生素D3)和环境优化(避免有害刺激如紫外线、外源性毒素和药物)以优化DNA甲基化模式并维持最佳的平衡。2. 通过抗病毒治疗来抗HERV（通过阻断外源性病毒复制来阻断HERV转录）：近些年的研究发现，人类内源性逆转录病毒（HERVs）在自身免疫性疾病中起重要作用，通过抗病毒治疗可以使一些自身免疫性疾病得到缓解。流行病学和实验证据表明,外源性病毒如(EBV)可能通过激活内源性逆转录病毒(HERV)在人体的复制而参与慢性人类自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)等疾病的发病机制。而通过阻断外源性病毒的复制就可能会阻断HERV的转录，比如单纯疱疹病毒就是目前已知的可激活外源性和内源性逆转录病毒LTR调控区域的病毒。3. 通过抗氧化应激（阻断非特异性细胞应激）和抗炎来阻断HERV转录。细胞的氧化应激产物在某种程度上模拟了病毒感染的作用，从而激活HERV- W的转录，环境刺激可以调节某些HERV-W的转录活动，从而可能成为此类损害的标记。4. 通过抗菌治疗抑制炎症反应阻断细菌通过炎症途径促进HERV的复制:细菌的DNA碎片和内毒素（LPS）通过TLR和NF-kB触发炎症反应，而NF-kB是一种常被病毒“劫持”以促进自身复制的促炎转录因子，可以促进病毒的复制，因此，如果体内总细菌负荷增加(如SIBO)就可能会促进病毒复制。5. 通过抗菌诱导的免疫抑制抗HERV治疗 -上述抗炎模型的延伸，即通过免疫抑制细菌促进病毒复制来阻断HERV转录。举个具体的例子，幽门螺杆菌可能作为微生物促进自身免疫的协同生物剂发挥强大的作用，因为它能够同时引起免疫抑制(从而允许其他微生物活跃)和全身炎症，在这种情况下，细菌感染对病毒感染诱导的自身免疫性血管病变及纤维性病变可能是允许的或是必要的。Hughes etal Contributions of CTCFand DNA methyltransferases DNMTI and DNMT3B to Epstein-Barr virus restricted latency. J Virol.2012.Jan;86(2):1034-45.
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赵向府
内分泌科医生 临床医学硕士
北京和润诊所功能医学中心医生
美国功能医学研究院（IFM） 会员及认证医生
美国抗衰老协会（A4M）会员及认证医生ABAARM
北京整合医学学会功能医学分会常务委员
中国抗衰老促进会功能医学分会常务委员
原首都医科大学附属复兴医院内分泌科主治医师
研究领域
内分泌及代谢性疾病
功能医学为手段的慢病与亚健康调理
荷尔蒙替代、再生医学与抗衰老
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