Autophagy｜屠洁团队发现泛素稳态通过调控神经细胞自噬影响认知的分子机理

学术 2024-10-04 14:30 越南

近日，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院屠洁团队在细胞生物学国际刊物Autophagy杂志在线发表了题为MLKL-USP7-UBA52 signaling is indispensable for autophagy in brain through maintaining ubiquitin homeostasis (MLKL-USP7-UBA52信号通路通过调控泛素稳态维持大脑正常自噬) 的研究论文，详细描述了混合谱系激酶结构域样假激酶MLKL与去泛素化酶USP7和泛素前体蛋白UBA52形成复合物，通过调控泛素稳态进而维持脑中神经细胞的正常自噬，当这种稳态被打破后即导致小鼠的认知和情绪等功能受损。

MLKL（mixed lineage kinase domain like pseudokinase）是程序性坏死（necroptosis）的执行蛋白，在发育、免疫、炎症等多种生理病理过程中起关键作用【1-3】。然而，关于MLKL其他的生理功能仍不清楚。近年的研究发现，MLKL失能突变（loss-of-function mutation）携带者表现出明显的认知功能障碍等脑功能变化【4, 5】，但是，MLKL对认知、情绪等脑功能的调控机制却知之甚少。

为了深入研究MLKL调控认知的分子机制，屠洁团队利用MLKL敲除小鼠，从单细胞的基因水平、蛋白间相互作用、行为学等角度对MLKL影响认知的神经机制进行了解析。已知自噬在认知、情绪等脑功能异常中发挥关键作用，自噬受阻会大大加速脑功能受损的进程，相反，增强自噬可明显缓解认知损伤【6-9】。因此，团队首先检测了MLKL是否影响细胞自噬。通过生物化学手段分析，发现MLKL缺失后脑中神经细胞自噬明显受到抑制。

自噬是一个多步骤的高度动态过程。研究团队利用MLKL敲除小鼠对自噬各阶段的关键分子进行了筛选，发现MLKL缺失导致的自噬被抑制是由于自噬起始蛋白BECN1和ULK1下调引起的。为进一步阐明自噬异常的机制，团队成员利用蛋白组学方法确认了MLKL在生理条件下的结合蛋白为UBA52。UBA52是泛素的4个前体蛋白（UBA52，UBA80，UBB和UBC）之一。

研究团队进一步研究发现，在大脑中，MLKL通过去泛素化酶USP7调控UBA52的切割，从而调控泛素稳态。MLKL基因缺失后，UBA52切割受阻导致泛素缺乏，BECN1和ULK1的赖氨酸63连接的（K63-linked）多泛素化修饰因此减少。已知K63-linked多泛素化修饰对BECN1和ULK1的蛋白稳定性非常重要，该修饰减少会引起二者蛋白水平降低，从而抑制细胞自噬。

另外，屠洁研究员团队联合陈宇研究员团队，利用单核RNA测序技术，发现MLKL缺失影响的信号通路与多种脑认知、情绪功能障碍疾病相关。

通过经典的认知行为学范式Y迷宫的分析，发现10至14月龄（相当于人的中年）的MLKL敲除小鼠表现出明显的认知功能障碍。并且，和认知功能密切相关的突触后标志蛋白DLG4（也叫PSD-95）在MLKL敲除小鼠海马中显著下调。

屠洁研究员团队历时五年，首次揭示了MLKL诱发大脑认知、情绪功能障碍的分子机理，即MLKL通过调控泛素稳态影响脑中的正常自噬，从而参与脑认知功能变化的过程。本研究为大脑认知功能障碍性疾病的致病机理提供了新的证据，提供了新的潜在防治靶点。另外，该研究发现了MLKL在程序性细胞坏死（necroptosis）以外的新功能，为细胞坏死与大脑功能稳态维持的研究提供了新的视角。

图. 本研究的工作示意图

深圳先进院屠洁研究员、陈宇研究员和香港大学宋又强副教授为论文的共同通讯作者，深圳先进院助理研究员张志刚博士、博士生陈帅、博士后隽诗芮博士为共同第一作者。

原文链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2024.2395727

制版人：十一

参考文献

1. Sun, L., et al., Mixed lineage kinase domain-like protein mediates necrosis signaling downstream of RIP3 kinase. Cell, 2012. 148(1-2): p. 213-27.

2. Zhao, J., et al., Mixed lineage kinase domain-like is a key receptor interacting protein 3 downstream component of TNF-induced necrosis. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(14): p. 5322-7.

3. Martinez-Osorio, V., Y. Abdelwahab, and U. Ros, The Many Faces of MLKL, the Executor of Necroptosis. Int J Mol Sci, 2023. 24(12).

4. Wang, B., et al., A rare variant in MLKL confers susceptibility to ApoE varepsilon4-negative Alzheimer's disease in Hong Kong Chinese population. Neurobiol Aging, 2018. 68: p. 160 e1-160 e7.

5. Faergeman, S.L., et al., A novel neurodegenerative spectrum disorder in patients with MLKL deficiency. Cell Death Dis, 2020. 11(5): p. 303.

6. Nilsson, P., et al., Abeta secretion and plaque formation depend on autophagy. Cell Rep, 2013. 5(1): p. 61-9.

7. Inoue, K., et al., Macroautophagy deficiency mediates age-dependent neurodegeneration through a phospho-tau pathway. Mol Neurodegener, 2012. 7: p. 48.

8. Rocchi, A., et al., A Becn1 mutation mediates hyperactive autophagic sequestration of amyloid oligomers and improved cognition in Alzheimer's disease. PLoS Genet, 2017. 13(8): p. e1006962.

9. La Barbera, L., et al., Nilotinib restores memory function by preventing dopaminergic neuron degeneration in a mouse model of Alzheimer's Disease. Prog Neurobiol, 2021. 202: p. 102031.

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