近日，中山大学肿瘤防治中心张力/赵洪云团队联合国内多家中心在国际期刊Journal of Thoracic Oncology在线发表研究：Safety, Efficacy, and Biomarker Analysis of Deulorlatinib (TGRX-326) in Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive NSCLC: A Multicenter, Open-Label, Phase 1/1b Trial 新一代ALK/ROS1抑制剂Deulorlatinib治疗ALK阳性非小细胞肺癌的1b期临床研究。
该研究是一项高脑渗透性的新一代ALK/ROS1抑制剂Deulorlatinib治疗ALK阳性非小细胞肺癌的开放标签的、包含剂量递增、剂量扩展、队列扩展阶段的1b期研究。研究结果显示，新一代ALK/ROS1抑制剂Deulorlatinib治疗ALK阳性非小细胞肺癌具有良好的耐受性和脑内疗效，同时副作用较少。该研究结果提示是Deulorlatinib是ALK阳性NSCLC患者的新治疗选择，特别是对现有药物耐药的患者，为患者提供新的治疗选择！
随着靶向治疗ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）的发展，ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已经取得了显著进展。然而，对第二代ALK-TKI产生耐药性的ALK阳性NSCLC患者的治疗目前选择仍有限。而Deulorlatinib是一种高脑渗透性的新一代ALK/ROS1抑制剂。在本研究中，团队评估了Deulorlatinib治疗ALK阳性NSCLC的安全性、有效性和药代动力学。符合条件的患者均为 ALK/ROS1 阳性的晚期 NSCLC。本研究显示了所有患者的安全性分析和ALK阳性患者的疗效分析。
图1.研究设计思路
2021 年 4 月至 2023 年 3 月期间，共有 198 例患者入组（ALK 阳性=171 例，ROS1 阳性=27 例）。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为高胆固醇血症（79.3%）、高甘油三酯血症（77.3%）和体重增加（53.0%）。40.4%的患者出现≥3级TRAE。分别有11.1%、3.0%和1.5%的患者出现与TRAE相关的剂量中断、减少和中止。推荐的2期剂量 (recommended phase 2 dose, RP2D) 设定为60mg，每天一次。
疗效方面，共有144名ALK阳性患者接受了RP2D治疗。在克唑替尼治疗（14例）、第二代TKI治疗（97例）和TKI治疗无效（33例）的患者中，RP2D时Deulorlatinib的ORR分别为71.4%、38.1%和87.9%。颅内ORR分别为50%、70.4%和75%。第二代TKI治疗患者的中位应答持续时间为18.0个月，克唑替尼治疗和TKI治疗无效患者的中位应答持续时间未达到18.0个月。
同时，研究对三代ALK-TKI治疗的生物标志物进行了系统分析。发现基线时未检测到ALK改变和治疗6周后ALK循环肿瘤DNA（ctDNA）清除与ALK阳性患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著延长相关；提出ctDNA检测在早期预测ALK-TKI治疗疗效、指导后续治疗决策中的价值。
综上，研究发现Deulorlatinib对ALK阳性NSCLC患者具有良好的疗效和安全性，为这部分患者提供了新的治疗选择，同时，研究结果为ctDNA在ALK阳性NSCLC患者中的应用提供了临床证据，提示基线ctDNA阴性或早期清零可作为这部分患者靶向治疗预后评估和治疗方案调整的重要依据。基于上述研究结果，目前一项评估Deulorlatinib与用于ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的III期试验（NCT06082635）正在进行中，有望改变ALK阳性NSCLC的治疗格局。
中山大学肿瘤防治中心赵珅副研究员、周华强主治医生为该论文的第一作者。张力教授、赵洪云教授为该论文的通讯作者。
原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1556-0864(24)02445-6
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