铁死亡又上升一个新的level！上海市第十人民医院团队依靠铁死亡+泛素化+体内外实验秒杀8+顶刊！秒学秒发好文！

学术 2024-11-03 10:00 上海

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题目：毛兰素通过REST/LRSAM1介导SLC40A1泛素化诱导胶质瘤干细胞铁死亡，克服替莫唑胺耐药性

杂志：Cell Death & Disease

影响因子：IF=8.1

发表时间：2024年7月

研究背景

胶质瘤是最恶性的原发性中枢神经系统肿瘤之一。其标准化治疗药物替莫唑胺（TMZ）存在耐药性问题，严重限制其疗效。铁死亡是一种新型细胞死亡方式，可能通过诱导TMZ耐药肿瘤细胞发生铁死亡来提高其敏感性。毛兰素是一种从石斛属中提取的天然小分子化合物，具有多种药理活性，包括诱导肿瘤细胞凋亡、铁死亡等。但是其对胶质瘤的作用机制尚不清楚。本文研究毛兰素对胶质瘤干细胞及TMZ耐药胶质瘤干细胞的作用及机制，探讨其是否可通过诱导铁死亡来提高TMZ耐药胶质瘤的敏感性，为胶质瘤的治疗提供实验依据。

研究思路

研究结果

1.毛兰素可抑制胶质母细胞瘤的恶性进展

为了评价毛兰素对胶质瘤干细胞的作用。作者利用CCK8法检测毛兰素对细胞活力的抑制作用。EdU检测毛兰素对细胞增殖的抑制作用。Transwell检测毛兰素对细胞侵袭和迁移的抑制作用。神经球形成分析实验检测毛兰素对干细胞自我更新的抑制作用。Western blot检测毛兰素对干细胞标志物的影响。研究发现毛兰素可抑制胶质瘤干细胞的活力、增殖、侵袭、迁移能力及自我更新能力。

图1：毛兰素抑制GBM的恶性进展

2.毛兰素促进TMZ耐药GSCs的TMZ敏感性

为了评价毛兰素对TMZ耐药胶质瘤干细胞的作用。作者利用CCK8和EdU检测毛兰素单独或联合TMZ对细胞活力和增殖的影响。Transwell检测毛兰素单独或联合TMZ对细胞侵袭和迁移的影响。神经球形成实验检测毛兰素单独或联合TMZ对自我更新的影响。Western blot检测毛兰素单独或联合TMZ对干细胞标志物的影响。研究发现毛兰素可抑制TMZ耐药胶质瘤干细胞的各项恶性表型，并可提高其对TMZ的敏感性。

图2：毛兰素促进TMZ耐药GSCs的TMZ敏感性

3.毛兰素诱导TMZ耐药GSCs铁死亡

为了探究毛兰素抑制TMZ耐药胶质瘤干细胞的机制。作者利用Annexin V/PI染色检测非凋亡性细胞死亡。各种细胞死亡抑制剂实验筛选死亡方式。ROS、GSH、MDA测定，Bodipy染色检测脂质过氧化。电镜观察线粒体损伤。Western blot检测铁死亡相关蛋白表达。研究发现毛兰素可通过诱导TMZ耐药胶质瘤干细胞发生铁死亡来发挥抗肿瘤作用。

图3：毛兰素诱导TMZ耐药GSCs铁死亡

4.毛兰素通过铁死亡促进TMZ耐药GSCs的TMZ敏感性

为了验证毛兰素是否通过诱导铁死亡提高TMZ敏感性。作者给予铁死亡抑制剂ferrostatin-1检测其是否可逆转毛兰素的作用。CCK8、EdU、Transwell和神经球形成实验观察ferrostatin-1的逆转作用。Western blot检测干细胞标志物的变化。研究发现铁死亡抑制剂可明显逆转毛兰素协同TMZ的抑制作用，说明毛兰素提高TMZ敏感性的机制是通过诱导铁死亡。

图4：毛兰素通过铁死亡促进TMZ耐药GSCs的TMZ敏感性

5.REST是毛兰素调控胶质瘤的靶点，在胶质瘤中过度表达，与患者预后不良相关

为了找到毛兰素诱导铁死亡的作用靶点。作者利用网络药理学预测毛兰素的作用靶点。Pull-down实验验证毛兰素与REST的结合。Western blot和免疫共沉淀检测REST在胶质瘤中的表达。研究发现REST可能是毛兰素诱导铁死亡的靶点。

图5：REST是蛋白的靶点，在胶质瘤中过表达，并与患者预后不良相关

6.TMZ通过REST促进TMZ耐药GSCs的TMZ敏感性

为了证实REST是毛兰素的作用靶点。作者构建REST过表达和沉默细胞系。利用CCK8、EdU和Transwell等功能实验检测REST的逆转作用。脂质过氧化检测观察REST对铁死亡的影响。研究发现REST过表达可以逆转毛兰素的抑制作用，而REST沉默可增强毛兰素的抑制作用，证实REST是毛兰素靶点。

图6：毛兰素通过REST促进TMZ耐药GSCs的TMZ敏感性

7.REST通过抑制LRSAM1介导的SLC40A1泛素化和降解，促进SLC40A1在TMZ抗性GSCs中的表达

为了探究毛兰素通过REST诱导铁死亡的下游机制。作者利用生物信息分析筛选REST下游靶基因。Western blot和qPCR检测REST对SLC40A1表达的调控。Co-IP和泛素化实验检测LRSAM1对SLC40A1的调控。研究发现REST可以通过抑制LRSAM1的表达，进而抑制SLC40A1的泛素化降解，从而诱导铁死亡。

图7：REST通过抑制LRSAM1介导的SLC40A1泛素化和降解，促进TMZ耐药TMZ在GSCs中的表达

8.毛兰素在体内抑制TMZ耐药GSCs的肿瘤形成

为了在体内验证毛兰素的抗肿瘤作用。作者建立TMZ耐药胶质瘤干细胞裸鼠移植瘤模型，给予毛兰素和TMZ处理，观察肿瘤生长和小鼠生存。免疫共沉淀检测肿瘤组织中相关蛋白的表达。研究发现毛兰素可抑制TMZ耐药胶质瘤的肿瘤生长，延长小鼠生存，验证了其体内抗肿瘤作用。

图8：毛兰素在体内抑制TMZ耐药GSCs的肿瘤形成

文章小结

这篇文章采用了网络药理学、体外功能实验和体内实验多技术手段验证了毛兰素抑制胶质瘤的机制是通过诱导铁死亡。研究首次发现毛兰素可以抑制TMZ耐药的胶质瘤干细胞，并能提高其对TMZ的敏感性。并初步阐明了毛兰素诱导铁死亡的分子机制，可能通过作用于REST，进而抑制SLC40A1的表达和功能。研究结果丰富了胶质瘤铁死亡调控网络的内容，为后续研究提供了新的思路和靶点。这篇文章是否对屏幕前的你有所启发呢！如果你有灵感了，但不知道从何下手，就来找小云帮忙吧！小云为你提供全方位的指导！

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