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当我们谈论起阿尔茨海默病的病理特征时，会想到过度累积的β-淀粉样蛋白（Aβ）形成的斑块。另一方面，神经组织内部大量聚集的病理性tau蛋白也是不容忽视的存在，这些蛋白会形成一些神经纤维缠结，同时还保留有神秘的“种子”传播机制，即从一个病变区域释放病理性的tau蛋白，到新的区域生根发芽形成纤维缠结，严重损伤健康的神经功能。
近些年的研究发现，相较于纤维缠结，tau蛋白低聚体具备更强的神经元毒性，阻断这部分蛋白不仅可以恢复小鼠的认知功能，还可以防止tau蛋白“种子”继续传播。而想要实现这一目的，靶向tau蛋白低聚体的抗体疗法是极具潜力的一种策略。
图片来源：123RF
不过，正在研究阶段的tau蛋白靶向疗法存在一些亟需解决的问题，比较关键的是如何让抗体顺利突破血脑屏障进入大脑内部，另外还要让抗体不仅仅作用于细胞外的tau蛋白聚集体，还要在细胞内同样起效。
最近，来自德克萨斯大学的研究团队带来了全新突破，他们设计出的抗体不仅可以有效识别出有毒性的tau蛋白低聚体，还能进入细胞内部发挥作用。同时，这种抗体能以鼻腔喷雾方式通过鼻-脑通路进入大脑，突破血脑屏障的障碍。接受治疗的病理性小鼠，认知功能可得到有效改善，并且大脑内部的tau蛋白低聚体、神经纤维缠结减少。相关论文已经发表在《科学-转化医学》上。
研究将这一新型抗体称作TTCM2，在测试中，他们确认TTCM2只对具有神经毒性的tau蛋白低聚体高度亲和，不会影响健康细胞的tau蛋白单体的正常功能，也不会对Aβ或者α-突触核蛋白产生反应。相较于年轻小鼠，TTCM2的活性在年老小鼠大脑中明显要更加活跃，并且在tau蛋白敲除的小鼠中没有活性。
除了特异性靶向病理性tau蛋白，TTCM2还显现出强大的tau蛋白“种子”抑制能力，在特殊的tau蛋白突变细胞系中，TTCM2可以有效减少病理性tau蛋白传播，以及细胞内部的tau蛋白聚集体形成。
▲TTCM2抗体可以有效识别病理性tau蛋白（图片来源：参考资料[1]）
有了这种卓越的tau蛋白对抗能力，剩下要解决的便是将其高效递送到大脑内部。传统的静脉注射容易导致抗体被代谢或被血浆中的酶所清除，抗体也难以穿透血脑屏障。新研究中，作者使用了鼻腔喷雾形式进行抗体递送，为了增强抗体的穿透性，他们额外给抗体添加了一个脂质微团外壳，这可以增强细胞膜的亲和性，帮助抗体穿透鼻粘膜以及神经细胞。
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