热点·视点·观点|求同存异,兼容并济——从国内外慢加急性肝衰竭定义的演变历程统一共识

健康   2024-12-19 18:06   四川  








慢加急性肝衰竭(ACLF)是独立于失代偿期肝硬化和急性肝衰竭的高病死率的临床综合征,是发生在慢性肝病基础上的急性打击出现的综合征。尽管这一概念已被提出近30年,但ACLF的定义及诊断标准仍未在全球范围内统一。随着对ACLF研究的不断深入,其发病机制、诱发因素和临床病程等得到越来越清晰的认知,然而,除基础病因治疗外,针对ACLF的特异性治疗却一直未能取得重大进展,肝移植是目前部分ACLF患者唯一明确有效的治疗手段。究其原因,ACLF定义的差异带来的阻碍不容小觑。









1关于ACLF定义及诊疗共识指南的不断更新



自1995年ACLF的概念被提出后,随着研究的深入,来自世界各地的肝病学会在不断更新ACLF相关诊疗指南或共识(图1)。APASL于2004年成立了ACLF工作组,于2009年发布了首个APASL-ACLF的共识,该共识基于专家意见,并随后经临床数据队列验证,先后于2014年、2019年进行了更新,预计将于2024年更新最新版;中华医学会肝病学分会先后2006年、2012年、2018年与2024年更新了肝衰竭指南,包含了ACLF的相关诊疗意见。以上是国内临床医生应用最多、也是亚洲学者应用最多的ACLF诊断标准,以肝衰竭(胆红素升高和凝血功能障碍)为起病的临床特点。而来自西方国家的EASL和NACSELD定义下的ACLF表现为在肝硬化基础上的多器官衰竭(肝、肾、脑、凝血、循环和呼吸)。此外,我国学者针对乙型肝炎感染人群建立了COSSH标准,接近于EASL-ACLF标准。


注:APASL,亚太肝病学会;CMA,中华医学会;COSSH,中国重型乙型肝炎研究小组;EASL,欧洲肝病学会;NACSELD,北美终末期肝病学会。

图1  世界各地肝病学会发布ACLF指南或共识时间轴









2ACLF定义的差异阻碍了治疗手段的进展



尽管国内外指南在不断更新,但ACLF定义及诊断标准之间的差异始终存在。由于缺乏统一的定义,ACLF特异性治疗的研究进展受到限制。相同的治疗方法(如干细胞治疗、人工肝支持治疗和粒细胞集落刺激因子等)在不同标准定义的ACLF患者中表现出的疗效不同。此外,预后评分在不同的诊断标准下的预测价值同样参差不齐,导致治疗策略的差异,包括何时选择肝移植或姑息治疗。ACLF定义的不一致已经阻碍了疾病的诊疗进展,缩小这些差异或统一诊断标准是亟需解决的问题。 


众所周知,东西方国家慢性肝病的病因存在一定差异,西方国家以酒精性和代谢相关功能障碍引起肝脂肪变为主,而东方国家以HBV感染为主。近年来,随着社会、经济、医疗水平等因素影响,以及乙型肝炎抗病毒药物的普遍应用,东方国家ACLF患者的病因正发生变迁,逐渐向西方国家靠拢。全球性慢性肝病病因趋于一致,统一ACLF定义也是大势所趋。 









3国内外关于统一ACLF定义的建议



近年来,为减少ACLF定义之间的差异,来自全球不同地区的肝病学者都在致力于创建标准化的诊断标准,整合来自各种定义的关键要素(图2)。 


注:ACG,美国胃肠病学院;AASLD,美国肝病学会;WGO,世界胃肠病学组织;CGSLD,中国重症肝病小组。

图2  为统一ACLF定义,世界各地学会及学者的建议


为了减少不同定义之间的差异,更好地促进与ACLF相关的研究成果,2014年WGO首次为统一ACLF定义作出尝试,提出将ACLF根据慢性肝病分为三类:A型(非肝硬化)、B型(代偿性肝硬化)和C型(失代偿性肝硬化)。这一分类随后在2018年版CMA肝衰竭指南中获得认可,但未得到其他主流肝病学会的认可。 


直到2022年,ACG发布了首个ACLF诊疗指南。该指南总结了3种ACLF定义(APASL/EASL/NACSELD)的临床特征,并将ACLF定义为慢性肝病患者发生的一种潜在的可逆性疾病,伴或不伴肝硬化,在缺乏适当治疗、肝脏支持或肝移植的情况下,可导致多器官衰竭和3个月内死亡。ACLF可通过存在慢性肝病、血清总胆红素升高和INR延长来识别,并可通过存在肾脏、呼吸、循环或脑功能衰竭来支持诊断。这一定义再次认可了ACLF可以发生在3种慢性肝病基础上,强调了肝损伤标志物作为ACLF的初始表现及其潜在可逆性的重要性。 


2023年,陈煜教授团队根据ACLF发病时肝脏和肝外器官衰竭的特征这一新视角,提出了新的统一ACLF定义的方法,将ACLF临床表现分为2类:Ⅰ型ACLF主要表现为慢性肝病基础上的急性肝损伤,主要累及肝脏,以黄疸、凝血功能障碍为特征,伴或不伴肝性脑病,具有一定的可逆性。Ⅱ型ACLF同样发生在慢性肝病伴急性肝功能失代偿的背景下,除发病时肝功能障碍外,在发病1周内至少伴有1种肝外器官功能衰竭,包括肾、脑、呼吸和循环系统。该观点发表在国内外权威肝病学术期刊(图3)。


图3  ACLF临床表现分型示意图(‍‍Ⅰ型和Ⅱ型)


为验证该观点的科学性,陈煜教授团队初步开展了一项回顾性队列研究,纳入了582例符合胆红素升高(≥5 mg/dL)和INR延长(≥1.5)标准的患者,根据患者的临床表现进行分型,结果显示,Ⅰ型ACLF 535例(91.9%),Ⅱ型ACLF 47例(8.1%)。Ⅰ型ACLF主要由非肝硬化肝病(28.2%)和代偿性肝硬化(56.8%)引起,28、90天的病死率分别为15.5%和27.5%;包括MELD、MELD-Na、CLIF-C ACLF评分在内的预测评分均可有效预测Ⅰ型ACLF患者的预后。Ⅱ型ACLF主要发生在肝硬化(95.7%)患者中,Ⅱ型ACLF患者病情危重,28天和90天病死率分别为38.3%和53.2%,预后较Ⅰ型ACLF差。CLIF-C ACLF评分对Ⅱ型ACLF有较好的预测价值,但MELD和MELD-Na评分可能会低估疾病的严重程度。 


从基础肝病背景、器官衰竭类型、临床指标来看,Ⅰ型ACLF更符合APASL和CMA肝病学分会发布的ACLF诊断标准,Ⅱ型ACLF更接近EASL-CLIF诊断标准。本研究结果表明,Ⅰ型和Ⅱ型ACLF在基础肝病、临床特征和预后方面存在差异,强调了对每种类型采用不同预后评分系统的重要性。该分型基本囊括了目前主流的ACLF诊断标准,强调了ACLF应以肝衰竭起病的特点,同时认可了存在多脏器衰竭的临床表现,支持根据不同分型采用个体化的预测评分系统;兼容并济,求同存异,为统一ACLF定义提供新的方向,并有望为ACLF的诊断和治疗策略提供循证指导。然而,作为一项单中心回顾性研究,样本量有限,需要通过多中心、大样本、前瞻性队列研究进一步验证,以探索这种新型ACLF分类的特点。目前,CGSLD正在全国30多家中心开展前瞻性、多中心队列研究,未来将为ACLF的定义、分型和诊治提供更多的循证医学证据。 


2024年,AASLD发布了ACLF诊疗指南,将慢性肝病分为3种类型,将胆红素升高和INR延长定义为ACLF的初始症状,但还需要至少1种肝外器官功能衰竭(神经、循环、呼吸或肾脏)。当前的指南共识都认可了ACLF的可逆性,这可能发生在有或无肝硬化的患者中。最近,来自APASL的Srain教授提出了统一不同定义的建议:一种建议是重新定义ACLF,仍然强调ACLF的核心是肝功能障碍,伴或不伴肾功能障碍(血清肌酐>1.5 mg/dL),并与较高的28天病死率相关。另一种建议是将ACLF重新划分为2种类型:A型包括APASL-ACLF,也可以包括日本标准,可以根据AARC评分进行分级。B型包括EASL-CLIF定义的ACLF,包括COSSH和NACSELD定义,并可根据器官衰竭的CLIF-SOFA评分进行分级。 









4小结与展望



综上可知,ACLF患者的肝损伤应通过高胆红素血症和起病时INR延长来识别,大多数国家和地区对ACLF的慢性肝病基础和可逆性已达成共识。来自世界各地的ACLF诊疗指南和共识表明,建立统一的ACLF定义是全球性目标,但这一目标尚未实现。根据ACLF发病时器官衰竭特征进行统一归类的新视角,综合了东西方ACLF的疾病特征。该分型贴合临床实践,有望帮助临床医生制订个体化治疗策略,评估疾病预后,并确定肝移植的紧迫性。使临床医生对患者进行更科学的管理和干预,从而更有效、合理地利用医疗资源。







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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH241108









引证本文 Citation

徐曼曼, 陈煜. 求同存异,兼容并济——从国内外慢加急性肝衰竭定义的演变历程统一共识[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(11): 2173-2176





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