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阿尔茨海默病（AD）及其相关的痴呆症（ADRD）是全球公共卫生领域的重大挑战，预计到2050年，全球将有约1.53亿人患有这些疾病。这将对医疗系统带来巨大压力，产生巨大的经济负担，单是痴呆症护理的成本就可能超过17万亿美元。早期检测AD是减少严重认知衰退的关键，而脑部磁共振成像（MRI）中的全脑体积、白质高信号体积和区域性灰质、白质体积等指标可以反映在临床症状出现之前的大脑结构变化。这些MRI测量被视为AD和ADRD的内表型，有助于检测神经退行性变化。与此同时，炎症生物标志物与AD风险增加有关，因此研究炎症标志物与脑部MRI之间的关系有助于更好地理解神经炎症和神经退行性病理之间的复杂关系，从而识别早期疾病个体。
本研究基于Framingham后代队列，样本中包括646名至少40岁、没有痴呆和中风的参与者。所有参与者在5年内接受了炎症蛋白质检测（通过OLINK蛋白质组学方法）和脑部MRI测量。研究分析了68种炎症蛋白与13种脑部MRI体积之间的关联，包括全脑体积（TCBV）、额叶白质体积（FWV）和颞叶白质体积（TWV）。统计分析控制了年龄、性别、APOE基因型和其他相关心血管风险因素。此外，还进行了性别分层分析，研究了男性和女性之间的差异。使用线性混合效应模型测试每种蛋白质和脑部MRI体积之间的关联，使用虚假发现率（FDR）控制多重比较问题。图1：不同蛋白质与13种脑部MRI测量之间的显著关联（基于模型1）研究发现，CDCP1、IL6、OPG和4E.BP1的水平升高与较小的全脑体积（TCBV）相关，而HGF、IL8和MMP10的升高则与较小的TCBV、额叶白质和全脑白质体积相关。此外，SCF和TWEAK蛋白的升高与较大的TCBV有关。在性别分层分析中，显著关联主要出现在男性中。例如，在男性中，CDCP1、IL6、HGF等蛋白的升高显著与较小的TCBV相关，而SCF和TWEAK则与较大的TCBV相关。相反，女性中没有显著关联。进一步分析发现，4E.BP1与额叶白质体积（FWV）和全脑白质体积（CWV）呈负相关，CCL3与颞叶白质体积（TWV）呈负相关。在对心血管疾病风险因素进行调整后，虽然大多数蛋白质与脑部MRI体积的关联仍然保持相同方向，但统计显著性有所降低，表明心血管疾病途径可能介导了这些关联。敏感性分析进一步验证了这些结果的稳健性。图2：调整心血管风险因素后，不同蛋白质与13种脑部MRI测量之间的显著关联（基于模型2）本研究表明，炎症蛋白与脑部结构之间存在复杂的关联，特别是在男性中，这些蛋白可能通过不同的炎症途径影响大脑体积的变化。这些结果为早期神经退行性病理机制提供了新的线索，提示SCF和TWEAK可能具有神经保护作用，而CDCP1、IL6等炎症蛋白可能加速大脑萎缩。这些发现有助于识别早期神经退行性疾病的高风险人群，并可能为未来的干预策略提供目标。Chen, J., Ragab, A. A. Y., Doyle, M. F., Alosco, M. L., et al. (2024). Inflammatory protein associations with brain MRI measures: Framingham Offspring Cohort. *Alzheimer’s & Dementia*. https://doi.org/10.1002/alz.14147撰文 | xiongjy
编辑 | Arzt
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