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鸟-胞内分枝杆菌复合群病的临床诊治

非结核分枝杆菌(Nontuberculous mycobacteria，NTM)包括190多种细菌 ^{[ 1 , 2 ]}，根据生长速度不同被分为快生长分枝杆菌和慢生长分枝杆菌，但无论哪种NTM的生长速度都远远慢于临床常见的致病菌，如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌等 ^[ 3 ]。NTM感染可发生在所有年龄段的人群中，老年人和免疫功能较弱的人群中更常见 ^[ 4 ]。

鸟-胞内分枝杆菌复合群( Mycobacterium avium- intracellulare complex, MAC)是一组慢生长的NTM ^{[ 5 , 6 , 7 ]}。近年来对MAC的分类进行了修订，其被分为10余个不同的菌种，包括鸟分枝杆菌( Mycobacterium avium, M. avium)、胞内分枝杆菌( Mycobacterium intracellulare, M. intracellulare)、奇美拉分枝杆菌( Mycobacterium chimaera, M. Chimaera)、哥伦比亚分枝杆菌( Mycobacterium colombiense, M. colombiense)、奥尔胡斯分枝杆菌( Mycobacterium arosiense, M. arosiense)、伤口分枝杆菌( Mycobacterium vulneris, M. vulneris)、罗讷河口分枝杆菌( Mycobacterium bouchedurhonense, M. bouchedurhonense)、蒂莫内分枝杆菌( Mycobacterium timonense, M. timonense)、马萨分枝杆菌( Mycobacterium marseillense, M. marseillense)、莲建洞分枝杆菌( Mycobacterium yongonense, M. yongonense)、副胞内分枝杆菌( Mycobacterium paraintracellulare, M. paraintracellulare)和鼠麻风分枝杆菌( Mycobacterium lepraemurium, M. lepraemurium) ^{[ 1 , 7 ]}。每种MAC的基因组成和毒力都不同，其中鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌和奇美拉分枝杆菌是较常见的条件致病菌。MAC的致病特征是具有在细胞内生长的能力，并且对许多抗菌药物天然耐药，可导致免疫功能较弱的个体受到感染，如HIV阳性、自身免疫性疾病、自身抗体缺陷或细胞因子通路遗传缺陷、肿瘤化疗、长期使用免疫抑制剂的患者，或患有其他基础疾病的患者，如慢性阻塞性肺病、糖尿病或囊性纤维化患者 ^{[ 8 , 9 , 10 , 11 ]}。在HIV阳性、器官移植受体或其他免疫抑制患者中，MAC会引起播散性感染 ^{[ 12 , 13 ]}。在HIV阴性患者中，MAC通常影响肺部，并可能在手术、跌倒或创伤后引起局部感染。一些钝性创伤会继发由MAC引起的局部感染 ^[ 14 ]。

1　流行病学与易感因素

在全球范围内，MAC感染的发生率因地区而异。在中国，疑似结核病例中NTM的分离率约为5%，分枝杆菌分离株中NTM的比例超过10%，MAC是NTM中最常见的致病菌，尤其是胞内分枝杆菌 ^[ 13 ]。在美国，MAC也是最常见NTM感染的来源，估计发病率为每年每10万人1.4例 ^[ 15 ]。MAC在HIV阳性患者中的发病率更高，播散性MAC的发病率为每100人年约1例 ^[ 16 ]。MAC感染发生在女性中比男性更常见，在老年人中也相对较多。近年来，随着发病率的升高，MAC引起的感染越来越受到重视 ^{[ 9 , 17 ]}。

2　临床表现与实验室检查

2.1　临床表现

MAC感染的临床表现多样。在免疫系统健全的患者中，MAC感染通常会引起轻微的呼吸道症状，如咳嗽、发烧、疲劳和体质量减轻。对于免疫缺陷患者，如HIV阳性患者或器官移植受者，MAC可导致严重的播散性感染，临床表现为发烧、盗汗、体质量减轻、贫血和多器官受累。MAC也可引起局部的皮肤和软组织感染、淋巴结炎、骨骼或关节感染 ^[ 18 ]。

2.2　实验室检查

传统的细菌学诊断方法用于MAC感染诊断的敏感度和特异度较低，如抗酸染色和培养。体外免疫学方法、分子检测方法及质谱检测等新的检测手段，是临床诊断MAC感染的主要方法。一旦确定MAC菌种，体外药敏检测可以提供菌株的具体药敏信息，影像学检查有助于进行感染病灶的定位诊断。

2.2.1　体外免疫学方法

分枝杆菌纯化蛋白衍生物检测(Purified protein derivative test, PPD检测)是一种皮肤测试，用于检测人体对分枝杆菌衍生蛋白的免疫反应。采用鸟分枝杆菌衍生蛋白对可能存在鸟分枝杆菌感染的囊性纤维化患者进行检测，特异度可达87% ^[ 19 ]。PPD检测可及性高，且相对便宜，但不同菌种来源的衍生蛋白对不同MAC感染的特异度和敏感度会有差别 ^[ 20 ]。部分通过接种结核菌素来诊断潜伏结核感染的人群会出现假阳性的结果，若同时接种鸟分枝杆菌衍生蛋白有利于排除假阳性 ^[ 21 ]。

酶联免疫斑点实验和γ-干扰素释放试验是检测人体对结核菌特定抗原的免疫反应，在结核低流行地区对大部分MAC感染呈阴性结果 ^[ 22 ]，但在结核高流行地区的识别能力有所下降 ^[ 23 ]。与PPD检测相比，酶联免疫斑点实验和γ-干扰素释放试验的价格更昂贵，需要专门的实验室设备，这可能会限制其可及性。

2.2.2　分子检测

分子生物学方法是诊断MAC感染的重要手段，如16S rRNA基因测序法、荧光PCR溶解曲线法、基因探针及宏基因组二代测序(mNGS)等。其中mNGS可以通过对临床样本中的所有遗传物质进行测序来检测各种病原体，包括细菌、病毒、真菌和寄生虫等 ^[ 24 ]。目前已有越来越多相关mNGS临床应用的专家共识出现 ^{[ 25 , 26 , 27 ]}，尤其是呼吸系统的感染，mNGS可在约50%无法通过常规方法明确感染病原诊断的病例中发挥作用 ^[ 26 ]。在MAC感染的情况下，mNGS可以检测血液、灌洗液或组织样本中的MAC DNA是否存在 ^[ 28 ]，但是检出效能不如普通细菌，需要调整序列数阈值 ^[ 27 ]。mNGS的优点是可以同时检测多种病原体，这对于致病菌诊断不明的患者具有重要作用。然而，mNGS的成本高且技术复杂，对结果的解读受到很多因素影响，可能会限制其在某些环境中的使用 ^[ 27 ]。

值得注意的是，分子生物学方法可能无法区分活动性或潜伏性MAC感染。此外，由于污染，分子生物学方法容易出现假阳性结果。

2.2.3　质谱

基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱法(Matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry, MALDI-TOF-MS)是一种基于细菌蛋白质图谱快速准确鉴定细菌的方法 ^[ 29 ]。它的工作原理是电离和破碎细菌细胞中的蛋白质，然后检测产生蛋白质片段的质荷比。研究表明，MALDI-TOF-MS可以准确识别临床样本中的MAC和其他分枝杆菌。与培养和生化检测等传统方法相比，MALDI-TOF-MS是一种快速且具有成本效益的MAC鉴定方法。MALDI-TOF-MS可以同时识别多种细菌，可作为混合感染的鉴定方法。如果有完善的数据库，MALDI-TOF-MS可以准确诊断和鉴定不同的分枝杆菌菌株 ^[ 30 ]。

2.2.4　病理检测

MAC感染可引起患者感染部位一系列的病理变化，病理结果取决于感染部位和患者的免疫状态 ^[ 31 ]，常常与其他分枝杆菌和真菌感染以及结节病等肉芽肿性疾病难于区分，主要依靠培养和分子鉴定来进行确诊 ^[ 32 ]。MAC感染通常会引起肉芽肿性炎症反应，其特征是免疫细胞的积聚，如巨噬细胞、淋巴细胞和多核巨细胞，也有可能表现为化脓性坏死、血管炎，类似肉芽肿性多血管炎 ^[ 32 ]。肉芽肿可见于受影响的组织，如肺、淋巴结、肝脏和脾脏。一旦活检组织中MAC培养阳性，且合并存在肉芽肿性炎症，就足以确诊MAC感染 ^[ 32 ]。

2.2.5　体外药敏试验

体外药敏试验可以用于确定不同抗菌药物对MAC菌株的敏感性。但是因为MAC菌株的生长特性，体外药敏试验主要采用液体微量稀释法，对操作要求较高，目前大环内酯类抗生素和阿米卡星对MAC菌株的体外药敏检测受到了专家指南的推荐 ^[ 33 ]。

2.3　影像学检查

影像学检查有助于诊断和监测MAC感染，患者病变的严重程度也有助于确定合适的治疗方案。

MAC感染的肺部影像学表现多种多样，常和肺结核难以区分 ^[ 34 ]。最常见的影像学表现常与肺部基础疾病有关，包括慢性阻塞性肺病、肺部空洞、肺部结节性病变或支气管扩张 ^{[ 34 , 35 ]}，并且肺部受损的影像学表现和患者肺功能损伤程度相关 ^[ 36 ]。在支气管扩张合并MAC感染的患者中，中叶支气管扩张，累及舌叶 ^[ 35 ]，更多和更大的肺部小结节，细支气管炎，更大的肺部空洞和增厚的洞壁，这些特征较MAC未感染者更多见，并且随着患者的治愈而有改善 ^[ 37 ]。除了胸部成像外，其他影像学检查在某些情况下也可能有用。例如，腹部CT可能有助于评估播散性MAC感染，这种感染可能涉及肝脏、脾脏和淋巴结。磁共振成像(MRI)也可以用于评估MAC引起的脊髓或大脑感染。需要注意的是，影像学检查结果不能单独用于明确MAC感染的诊断，因为具有基础疾病的患者可能会出现相似的影像学检查结果，例如支气管扩张。临床、影像学和病原学的检测结果的组合才可以用于指导诊疗决策。

3　治疗

3.1　药物治疗

国内外的指南都推荐在启动抗MAC治疗前进行体外药敏试验，并使用联合抗菌药物方案进行治疗，以避免诱导MAC对抗菌药物的耐药，并避免使用已有的不敏感抗菌药物 ^{[ 17 , 33 ]}。MAC感染的治疗通常包括大环内酯类、乙胺丁醇和利福霉素，疗程至少持续12个月 ^{[ 17 , 38 ]}。抗菌药物的选择和启动治疗的时间可能会因感染的严重程度和患者的免疫状态而异。重要的是监测患者对联合抗菌药物治疗的反应，并根据需要调整治疗方案，以确保成功根除MAC感染。与红霉素等旧的大环内酯类药物相比，阿奇霉素和克拉霉素的疗效和患者耐受性都有所提高。

MAC感染的新抗菌药物和联合方案的效果也在研究中，包括贝达喹啉、氯法齐明、德拉马尼、利奈唑胺、康替唑胺、法罗培南和阿米卡星脂质体吸入混悬液等药物的使用。贝达喹啉是一种新型喹啉类化合物，通过抑制MAC的生长并破坏其形成生物膜的能力发挥作用，在治疗MAC感染的临床前研究和一些病例中显示出潜力 ^{[ 12 , 39 , 40 , 41 ]}。在最近的一些研究中，贝达喹啉对MAC临床分离株的体外药敏测试显示出有效的活性，包括那些对常用于治疗MAC感染的其他抗菌药物耐药的菌株 ^{[ 42 , 43 , 44 , 45 ]}。此外，贝达喹啉在NTM感染的小鼠模型中被证明是有效的，在受治小鼠的脾脏中观察到细菌负荷显著减少 ^[ 46 ]。德拉马尼是一种硝基咪唑类化合物，可抑制分枝杆菌酸的合成，在药理学上具有优异的细胞内杀菌活性和高积累率，对耐多药结核病患者有效，也在一些研究和病例中显示对MAC感染有治疗作用 ^{[ 41 , 47 , 48 ]}。利奈唑胺和康替唑胺都是噁唑烷酮类抗生素，不仅是耐多药结核病的治疗药物，也在研究中显示出对MAC和其他分枝杆菌的感染治疗具有价值 ^{[ 49 , 50 , 51 ]}。法罗培南是一种青霉烯类抗生素，可以口服。体外实验研究结果显示，法罗培南单药虽然没有明显治疗分枝杆菌的作用，但在和利福平联用时显示出对结核分枝杆菌的协同效应 ^[ 52 ]，也在一些病例中显示出针对NTM感染的治疗潜力 ^[ 53 ]。氯法齐明最早被用于联合其他药物一起治疗麻风杆菌感染，其高度亲脂，容易在巨噬细胞和脂肪细胞中积累。后来在体外药敏试验研究中发现，部分MAC菌株对氯法齐明是敏感的，在一些临床病例中也有疗效，尤其是HIV阳性的病例 ^{[ 54 , 55 ]}。多西环素是一种四环素类抗生素，可以口服给药。有体外药敏试验研究结果显示，部分MAC菌株可能对多西环素具有耐药性 ^[ 56 ]，但有些奇美拉分枝杆菌对多西环素也是敏感的 ^[ 57 ]。磺胺甲噁唑是一种磺胺类抗生素，常规口服给药。部分体外药敏试验研究结果显示，磺胺甲噁唑单药对MAC菌株的敏感性不高 ^{[ 49 , 56 , 58 , 59 ]}，但是可以在联合用药方案中发挥协同抗菌作用 ^[ 59 ]。阿米卡星脂质体吸入混悬液含有阿米卡星，是一种吸入性抗生素 ^[ 60 ]，能有效地将阿米卡星输送到感染部位，降低全身毒性，可作为难治性MAC肺病患者的联合抗菌药物治疗方案的选择，提高MAC肺病患者的痰培养转化率 ^{[ 61 , 62 ]}。

3.2　非药物治疗

有研究表明，吸入一氧化氮气体对抗菌药物治疗反应不佳的MAC持续感染肺病患者具有治疗作用，可以减少患者病灶的细菌负荷 ^[ 63 ]。

使用免疫调节疗法来增强患者对MAC的免疫反应也是一个研究的方向 ^[ 64 ]。有一些研究报道，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子可以在体外实验和体内动物实验中增强巨噬细胞对于MAC的杀伤作用 ^{[ 65 , 66 ]}，并且可以激活合并MAC感染艾滋病患者的单核细胞 ^[ 67 ]。这些有潜力的治疗方法对于无法耐受多联抗菌药物治疗的患者在未来可能具有重大意义。

4　预后

MAC引起的感染预后取决于受感染个体的免疫状态 ^[ 68 ]。一般来说，免疫系统被削弱的患者更容易感染MAC，并且预后较差。Kumagai等 ^[ 69 ]建立了MAC肺部感染患者的预后评分系统，并认为男性、高龄、合并恶性肿瘤、消瘦、淋巴细胞计数偏低、低蛋白血症和肺部空洞是MAC肺部感染患者不良结局的高危因素。对于MAC的抗菌治疗疗程不应少于1年。鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌引起的感染具有相似的临床表现和预后。奇美拉分枝杆菌的感染可能会导致更高的病死率，尤其是接受过心脏手术后被感染的患者 ^[ 70 ]。虽然目前的研究表明，使用有效的联合抗菌药物治疗方案可以改善MAC感染患者的预后，但是长期的治疗可能与药物不良反应的发生相关，因此在治疗过程中需要持续监测以确保抗分枝杆菌治疗的有效性。一旦发生了药物不良反应，患者的治疗疗程可能会被延长，需要及时调整治疗方案。总的来说，MAC感染的预后存在很大的差异，受到多种因素影响。密切的监测和合适的治疗方案对于改善患者的预后至关重要 ^[ 71 ]。

5　总结

MAC感染已经成为一个越来越须重视的临床现象。由于针对MAC的诊断和治疗仍然存在较多问题和困难，借助于基因测序等先进技术协助临床诊疗，并为患者制订合适有效的治疗方案和长期监测疾病进展是控制MAC感染的关键。