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随着越来越多的证据表明炎症机制与阿尔茨海默病(AD)和其他痴呆的发病机制有关，人们对阐明炎症作为这些年龄相关疾病的危险因素所发挥的作用的兴趣大大增加。几项研究主要关注老年炎症，有大量证据提示，老年炎症水平升高会增加痴呆和认知功能下降的风险。如果炎症暴露有长期影响，那么生命早期的炎症暴露可能对认知衰老有重要意义。然而，关于生命早期炎症暴露以及炎症是否会影响中年时的认知功能，目前数据有限。纵向研究提示，导致AD和其他痴呆的大脑变化通常需要几十年的时间才能形成，并且可能早在中年时就开始出现，但这些早期变化对认知衰老的影响尚不清楚。在整个生命过程中，炎症水平往往有很大的个体内差异，而这种随时间推移的炎症水平变化可能是认知衰老的一个关键预测因素。虽然有研究证实了这一发现，但许多关于炎症与痴呆发展和临床前认知功能下降之间关系的研究仅在一个时间点测量了炎症水平，这无法充分描述炎症活动的累积负担或炎症水平如何随时间推移而变化。作为正在进行的青年冠状动脉风险发展(Coronary Artery Risk Development in Young Adults, CARDIA)研究的一部分，我们研究了早年至中年炎症轨迹与中年认知之间的关联。我们假设，在生命早期有较多炎症暴露的个体，中年认知功能较差的风险更高。![]()
CARDIA研究是一项前瞻性队列研究，共纳入5,115名白人和黑人男性和女性，在1985-1986年纳入时年龄为18-30岁并且身体健康。参与者来自4个美国城市(伯明翰、芝加哥、明尼阿波利斯和奥克兰)，并完成了基线访视(第0年)和8次随访访视(第2、5、7、10、15、20、25和30年)。这种抽样方法旨在4个研究中心实现种族(自我认定为黑人，非西班牙裔或白人，非西班牙裔)、性别、教育水平(高中学历或高中以上)和年龄(18-24岁或25-30岁)方面的平衡。每次访视时，参与者均提供了书面知情同意，研究方案由各研究中心的机构审查委员会审查。18年间，在第7、15、20和25年测定了全身炎症标志物C反应蛋白(CRP)。要求参与者在每次采血前至少禁食8小时，避免吸烟和剧烈运动至少2小时。从全血中分离用于CRP测定的血浆，用干冰运输至中央实验室储存。在第7、15年和20年，使用西门子Dade Behring BN II散射比浊仪进行颗粒增强免疫比浊测定，批内变异系数(coefficients of variation, CoVs)为2.3%-4.4%，批间CoVs为2.1%-5.7%。在第25年，使用罗氏乳胶颗粒增强免疫比浊试剂盒和罗氏Modular P Chemistry分析仪测定血浆CRP，批内CoV为3.7%。两种测定方法的CRP范围相同(0.175-1000 mg/L)。CRP数据用于生成炎症轨迹。使用CRP数据识别炎症轨迹已在CARDIA和其他队列研究中被证明可分组。在第30年(最后一次CRP测定后5年)，经过培训的访谈人员进行了6项认知测试：雷氏听觉词语学习测试评估词语记忆(言语记忆)；数字符号转换测试评估处理速度、执行功能和工作记忆(处理速度)；蒙特利尔认知评估评估整体认知(整体认知)；字母和类别流畅性测试在一分钟内分别评估词语表达、语义记忆、语音流畅性和语言(言语流畅性和类别流畅性)；Stroop测试评估执行功能(执行功能)。我们使用了Stroop测试的倒数，以便解释在所有认知测试中得分越高、功能越好的情况。我们还计算了综合认知分数。我们还计算了每项测试的z-分数，按照既往在CARDIA和其他基于人群的研究中使用的方法，将每项测试分数低于队列平均值至少1 SD定义为认知表现不良。使用第25年(最后一次CRP测定，认知评估前5年)测量的协变量。人口统计学信息来自参与者自我报告。抑郁定义为20项流调中心用抑郁量表评分≥16分。饮酒情况(将每周饮用的不同类型酒精标准化)和吸烟状况(当前吸烟者vs当前不吸烟者) 通过自我报告评估。体力活动通过CARDIA体力活动问卷评估，该问卷评估过去一年花在13项体力活动上的时间，得出以体力活动单位为单位的总分，比较得分≥/<300体力活动单位的参与者，这接近推荐体力活动水平的临界值。APOE 4(存在或不存在)通过标准技术从第7年的血液样本中确定。测量身高和体重，并计算体质指数(BMI)。使用先前CARDIA和其他基于人群的研究中使用的方法，通过18年内测定的CRP(第7、15、20和25年，平均CRP <10 mg/L)计算炎症轨迹。使用潜类别增长分析，根据个体随时间推移遵循相似轨迹的概率来区分亚群。对CRP的重复测量值进行对数转换以解释偏态分布，使用SAS PROC traj建立校正正态模型。我们根据推荐程序进行模型选择，使得每个轨迹组必须包括至少5%的参与者。我们拟合了2类、3类和4类模型，并在指定轨迹数量的每个模型中评估了三次、二次和线性项，以确定最适合数据的轨迹形状。我们通过评估对数贝叶斯因子来确定需要保留的轨迹数量，保留3轨迹模型用于分析。使用SAS 9.4版进行轨迹分析。通过未调整和调整后的逻辑回归模型研究早年至中年炎症轨迹与中年认知表现之间的关联。调整后的模型包括年龄、种族、性别、教育、吸烟、饮酒、体力活动和APOE 4。显著性水平设定为p < 0.05。使用R 3.4.3版本进行描述性统计和逻辑回归。![]()
在18年内重复测量CRP的3,039名参与者中(第7、15、20或25 年测量3次或以上)，有134名因CRP≥10 mg/L(连续2次以上测量)而被排除，因为1)可能是急性疾病/损伤导致的反复急性炎症发作，2)无法区分炎症水平升高与急性疾病/损伤或慢性疾病急性发作，图1显示了详细的队列纳排流程。最终的分析队列包括2,364名参与者，在第30年完成了至少1项认知评估。确定的3种炎症轨迹反映了较低、中等或较高CRP水平的总体模式，并且在18年内从成年早期至中年基本保持稳定或增加。我们将炎症轨迹标记为持续较高、中等/升高、稳定较低的CRP，图2显示了18年期间的炎症轨迹。在2,364名参与者中，39.0%的CRP持续较高(n = 911)，16.0%的CRP中等/升高(n = 381)，45.0%的CRP稳定较低(n = 1,072)。表1显示了不同炎症轨迹组参与者的中年特征。大多数人口统计学特征和认知衰老危险因素因炎症轨迹组而异，CRP持续较高组的患者受教育程度较低，并且较其他组更可能是黑人或女性。在CRP持续较高组中，吸烟和低体力活动的比例更高。在CRP中等/升高组和稳定较低组中，具有APOE 4表型的参与者比例较高。图3显示了不同炎症轨迹组与认知表现的关联。未调整模型中，与稳定较低的CRP相比，CRP水平随着时间的推移始终较高或中等/升高与几乎所有领域的认知表现不良的几率较高有关。处理速度领域观察到的效应最高，CRP持续较高组和中度/升高组该领域表现不良的几率是CRP稳定较低组的2倍。在执行功能领域的关联与之相似。在完全调整的模型中(进一步调整年龄、种族、性别、教育、吸烟、饮酒、体力活动和APOE 4)这种关联减弱，但在处理速度和执行功能方面表现不佳的可能性仍然较高。在敏感性分析中进一步调整了BMI, 但这并没有显著改变结果。此外，在炎症轨迹与认知表现不良的关联中，没有观察到与种族或APOE 4的显著交互作用。鉴于炎症水平通常在单一时间点进行评估，还根据最后一次CRP测定(第25年)定义炎症组，重复主要分析，结果显示效应强度略有减弱，但方向和模式相似。![]()
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这项前瞻性队列研究表明，较高或不断增加的炎症轨迹可能与中年时认知功能不良的几率越高相关(或影响中年认知功能不良的几率)。尽管目前的公共卫生和预防工作主要侧重于晚年，但本研究提供了证据表明也需要关注中年人的认知脑健康。青年和中年人群，尤其是炎症水平持续较高或中等/升高的人群，可能是早期监测的重要亚群。需要开展更多研究以改善对认知表现不良风险最高人群的早期检测，并通过解决炎症驱动因素来确定在生命早期延缓认知衰老过程的有效策略。![]()
Bahorik AL, Hoang TD, Jacobs DR, Levine DA, Yaffe K. Association of Changes in C-Reactive Protein Level Trajectories Through Early Adulthood With Cognitive Function at Midlife: The CARDIA Study. Neurology. 2024;103(2):e209526. doi:10.1212/WNL.0000000000209526
校 审：商慧芳
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