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自身免疫疾病治疗领域或将迎来重大突破。近日，《新英格兰医学杂志》发布了两项备受关注的临床研究结果。由柏林夏里特医院和德国埃尔朗根-纽伦堡弗里德里希·亚历山大大学（FAU）的研究人员进行的研究表明，接受强生（Johnson & Johnson）旗下双特异性抗体Tecvayli（teclistamab）治疗的难治性自身免疫疾病患者病情显著缓解。其中，一名系统性红斑狼疮（SLE）患者的SLE生物标志物降至正常或接近正常水平，其黏膜皮肤和肌肉骨骼症状完全消失，实现了完全缓解！这一突破为众多难治性自身免疫疾病患者带来了新的希望。

图片来源：123RF

靶向B细胞和浆细胞是治疗多种自身免疫疾病的关键策略。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在自身免疫疾病方面取得了一定进展，许多接受CD19靶向CAR-T疗法的患者实现长期无药物缓解。然而这类疗法的生产过程长、患者需要事先接受预处理，以及在开始治疗后无法灵活调整CAR-T细胞剂量的局限性，使得其广泛应用受到限制。此外，对于某些患者，其疾病可能是由表达B细胞成熟抗原（BCMA）但不表达CD19的长寿命浆细胞所引起。因此，即使在接受CD19靶向CAR-T疗法后，患者体内像是抗核抗体与多发性肌炎-硬皮病相关抗体（PM-Scl）等自身免疫抗体仍然存在。

针对CAR-T疗法在自身免疫疾病应用的局限性，研究人员将目光放到了现货型T细胞接合剂teclistamab之上。这是一款完全人源化、同时靶向BCMA与T细胞表面CD3受体的双特异性抗体。它是首款获批治疗多发性骨髓瘤的双特异性疗法，也是首款获批靶向BCMA的双特异性抗体。该疗法可同时结合T细胞和B细胞，进而激活T细胞攻击致病B细胞。加上该疗法在多发性骨髓瘤患者中所显示出的高度疗效，研究人员思考，teclistamab消耗表达BCMA的B细胞和浆细胞的能力，可能使其在那些接受常规B细胞耗竭疗法失败后的严重自身免疫疾病患者中具有疗效。

柏林夏里特医院研究人员报道一位具有6年病史SLE患者的案例。在接受teclistamab治疗前有活动性狼疮性肾炎，并伴有自身免疫溶血性贫血、水疱性皮肤病变和多关节炎（polyarthritis）症状。在此前，她曾尝试6种不同的常规药物和两种通常用于SLE的生物制品治疗，但皆未能获得显著缓解。该患者在接受teclistamab皮下注射治疗之前已停止使用免疫抑制剂霉酚酸酯（MMF），并在试验第6周时停用口服泼尼松龙。

分析显示，患者的双链DNA抗体水平下降迅速，从治疗开始时的2440 IU/ml，在第5周降至正常值范围，并持续维至第16周；患者的补体水平和I型干扰素活性皆恢复正常。Teclistamab治疗导致患者的外周B细胞在第1周迅速耗竭，并在第8周时其体内的骨髓浆细胞和B细胞大规模消除。

▲SLE患者在接受teclistamab治疗后产生血清学与免疫学相关应答（图片来源：参考资料[1]）

此外，该患者的尿蛋白与肌酐比率从治疗前的2352，在第6周时下降至低于500；患者的血红蛋白水平以及抗球蛋白试验结果也都恢复正常，且其黏膜皮肤和肌肉骨骼症状也在完成teclistamab治疗后达成完全缓解，她的生活质量也呈现逐步改善。临床上，该患者的系统性红斑狼疮疾病活动指数2K（SLEDAI-2K）评分从基线的20分在第6周下降至0分，并在16周随访结束时保持为0分。

然而，患者也经历了一些不良反应。患者出现了2级细胞因子释放综合征（CRS）、肺炎、鼻窦炎和低丙种球蛋白血症。研究人员指出，这些不良反应也曾在多发性骨髓瘤患者中报告过。没有在这名患者中观察到其他不良反应，如中性粒细胞减少、贫血和神经毒性。

▲SLE患者在接受teclistamab治疗后获得临床改善（图片来源：参考资料[1]）

柏林夏里特医院的Tobias Alexander博士及其团队表示：“患者的应答非常显著，这个结果可能暗示BCMA靶向双特异性抗体有望成为未来这类患者群体现成的治疗选择，其应答率可能类似于CD19靶向的CAR-T细胞疗法。”

另一方面，来自FAU的科学家则在四名自身免疫疾病患者身上检视teclistamab的疗效，这些患者对五种以上的免疫抑制剂耐药。这些患者分别罹患系统性硬化症、原发性干燥综合征、特发性炎性肌病以及类风湿性关节炎。

分析显示，在接受治疗后，患者的循环B细胞被耗竭，体内血液循环中抗体轻链的减少证实了teclistamab的浆细胞靶向作用。患者体内的抗核抗体、MDA5、SS-A/Ro、SS-B/La和PL-7等自身免疫抗体水平也出现下降。

▲四名自身免疫疾病患者在接受teclistamab治疗后疾病程度皆获得改善（图片来源：参考资料[1]）

值得一提的是，teclistamab改善了所有四名患者的疾病活动度。患者1通过修订Rodnan皮肤评分测量的皮肤病指数从39分改善至24分。患者2的欧洲干燥综合征病情活动指数评分从34分改善至15分。患者3的皮肤皮肌炎疾病区域和严重度指数从22分改善至6分，类风湿关节炎疾病活动评分28（DAS28-CRP）从3.6分改善至1.6分。患者4的关节炎评分在DAS28-CRP上从5.9分改善至1.9分。在患者2中，使用镓68标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（FAPI-PET-CT）显示手和膝盖的关节炎消失。患者3的皮肤炎症和溃疡也显著减少。

在此研究中，teclistamab展现良好的安全性，没有观察到患者出现神经毒性或骨髓毒性，只有较低等级的细胞因子释放综合征。

这些数据表明，利用BCMA靶向的T细胞接合剂对抗自身免疫疾病患者中的浆细胞这一策略具有可行性。然而，未来仍需通过更长时间的随访，特别是等到患者B细胞重新再生，并在更大规模的患者群体中进行试验，以验证该疗法的应答率和疗效的持续性。无论如何，发布在《新英格兰医学杂志》的这两项研究无疑为广大自身免疫疾病患者带来了新的希望。期待在不久的将来，这类疗法能够通过进一步的临床验证，使更多患者从中获益。

参考资料：

[1] Alexander T, Krönke J, Cheng Q, Keller U, Krönke G. Teclistamab-Induced Remission in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2024 Sep 5;391(9):864-866. doi: 10.1056/NEJMc2407150. PMID: 39231352.

[2] Hagen M, Bucci L, Böltz S, Nöthling DM, Rothe T, Anoshkin K, Raimondo MG, Tur C, Wirsching A, Wacker J, Düsing C, Distler JHW, Kuwert T, Bozec A, Ramming A, Schett G, Grieshaber-Bouyer R. BCMA-Targeted T-Cell-Engager Therapy for Autoimmune Disease. N Engl J Med. 2024 Sep 5;391(9):867-869. doi: 10.1056/NEJMc2408786. PMID: 39231353.

[3] Off-the-Shelf Drug Matches CAR-T Effects in Refractory Lupus. Retrieved September 5, 2024 from https://www.medpagetoday.com/rheumatology/lupus/111793

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