里程碑！全球首个进入临床的RNA编辑疗法公布数据；Nature子刊重磅！有望治疗实体瘤的CAR-NKT细胞来了

α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种遗传性疾病，主要影响肺部和肝脏。患者由于缺乏正常功能的α-1抗胰蛋白酶（AAT），导致突变蛋白在体内积累，进而引发肺损伤和肝病。目前，AATD相关的肺病治疗主要依靠定期AAT蛋白输注，肝病目前无有效疗法，许多患者最终需肝移植。

2024年10月16日，Wave Life Sciences公司宣布其1b/2a期RestorAATion-2研究取得积极结果，在研RNA编辑疗法WVE-006成功编辑α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）患者的基因，验证了临床机制。据悉，WVE-006是首个进入临床的RNA编辑疗法，此次结果标志着RNA编辑疗法在人体中的首次机制验证。

WVE-006是一种通过PN化学修饰和GalNAc偶联的皮下注射RNA编辑疗法。该疗法利用AIMer技术，将腺嘌呤编辑为肌苷（A至I），靶向修复SERPINA1基因中的单碱基突变，恢复正常AAT蛋白水平，同时减少异常Z-AAT蛋白，从而潜在治疗AATD相关的肺病和肝病。

图片来源：Wave Life Sciences

血友病是一种遗传性出血性疾病，由于缺乏凝血因子，患者易出现自发或外伤性出血。目前的治疗主要依赖于静脉注射替代凝血因子，但注射频繁、费用高昂，且部分患者会产生抑制抗体，影响疗效。为了改善患者生活质量，科学家们需要不断探索新的治疗方案。

2024年10月11日，辉瑞公司宣布，美国FDA已批准其药物Hympavzi（marstacimab）用于预防或减少12岁及以上、体内无凝血因子VIII和IX抑制剂（中和抗体）的血友病A和血友病B患者的出血。据悉，这项疗法是首款每周仅需皮下注射一次的血友病B治疗方案。

Hympavzi是一款具有独特作用机制的血友病疗法，其通过特异性靶向组织因子途径抑制剂（TFPI），抑制凝血过程中的关键环节，从而减少出血。相较于传统的静脉注射凝血因子，Hympavzi每周仅需皮下注射一次的给药方式更加方便，大大减轻了患者的治疗负担。

图片来源：Pfizer

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种常见的慢性炎症性疾病，其特征是鼻腔和鼻窦黏膜的慢性炎症，并伴有鼻息肉的形成，给患者带来严重的困扰和生活不便。传统的治疗方法往往效果有限，且患者需要长期用药。

2024年10月14日，GSK宣布其在研超长效抗体疗法Depemokimab在治疗CRSwNP患者的两项3期临床试验（ANCHOR-1和ANCHOR-2）中达到了主要终点。与安慰剂相比，Depemokimab显著改善了患者的鼻息肉评分和鼻塞症状。

Depemokimab是一种靶向白细胞介素-5（IL-5）的超长效生物制剂，IL-5是2型炎症中的关键细胞因子，在鼻息肉组织中高度表达。Depemokimab通过高亲和力结合IL-5，抑制嗜酸性粒细胞的活化和增殖，从而减轻鼻息肉的炎症反应。

遗传性血管性水肿（HAE） 是一种罕见的遗传性疾病，患者会反复出现严重的、不可预测的肿胀，这些肿胀可能发生在身体的任何部位。现有的治疗方法通常需要终身治疗，且无法完全防止突发性发作。因此，开发更安全、有效、方便的HAE治疗药物一直是研究的热点。

2024年10月7日，由2020年诺贝尔奖得主Jennifer Doudna参与创立的Intellia公司正式启动其LNP-mRNA体内基因编辑疗法NTLA-2002的3期临床试验HEALO。这项研究将评估NTLA-2002在60例I型或II型成人遗传性血管性水肿（HAE）患者中的疗效和安全性。

NTLA-2002是一种创新的基因编辑疗法，利用脂质纳米颗粒（LNP）将CRISPR-Cas9系统包裹并以mRNA形式递送至人体细胞，精准敲除肽释放酶B1（KLKB1）基因。KLKB1基因一旦被敲除，激肽释放酶的生成将被永久抑制，从而从根本上预防HAE的发作。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤的治疗上展现了巨大的潜力，但对于结构复杂的实体瘤，其疗效仍有待提高。相比之下，兼具T细胞和自然杀伤细胞双重功能的自然杀伤T细胞（NKT细胞）因其独特的特性，逐渐成为科学家们探索实体瘤治疗的新方向。

2024年10月1日，来自北卡罗来纳大学的研究团队在Nature Cancer上发表了题为：CAR-redirected natural killer T cells demonstrate superior antitumor activity to CAR-T cells through multimodal CD1d-dependent mechanisms的研究论文。

研究团队发现，CAR-NKT细胞在治疗实体瘤方面展现出了独特的优势。通过靶向CD1d分子，CAR-NKT细胞能有效清除肿瘤微环境中的抑制性细胞，并促进免疫系统的持续激活。此外，联合使用PD-1阻断剂或α-半乳糖神经酰胺可以进一步增强CAR-NKT细胞的抗肿瘤效果。这些发现为开发新型的肿瘤免疫治疗提供了新的思路。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s43018-024-00830-0

细菌遍布自然界的各个角落，多细胞生物为了应对细菌入侵，进化出了广泛存在于植物、动物和真菌中的复杂的免疫系统。有趣的是，细菌也同样面临着噬菌体的威胁，为了生存，细菌必须不断进化出新的防御机制来抵御噬菌体的入侵。

2024年10月11日，CRISPR基因编辑先驱、2020年诺贝尔化学奖得主、加州大学伯克利分校的 Jennifer Doudna 教授团队在Cell上发表了题为：Genome integrity sensing by the broad-spectrum Hachiman antiphage defense complex 的研究论文。

研究团队发现了一种名为Hachiman的细菌广谱抗噬菌体防御系统，由HamA核酸酶和HamB解旋酶组成。Hachiman通过HamB感知噬菌体感染引发的DNA损伤，激活HamA降解细胞内所有DNA，从而阻止噬菌体复制与扩散。该研究深化了对细菌免疫系统的理解，并为新型抗菌药物的开发提供了新的方向。

论文链接：

DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.020

免疫疗法在癌症治疗领域取得了显著进展，它通过激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤。然而，这种疗法也面临着一个棘手的问题：T细胞的衰竭。深入了解T细胞衰竭的分子机制，对于开发更有效的癌症免疫疗法具有重要意义。

2024年10月11日，来自圣裘德儿童研究医院的研究团队在Science上发表了题为：Epigenetic regulators of clonal hematopoiesis control CD8 T cell stemness during immunotherapy的研究论文。

研究团队通过研究骨髓增生异常综合征（MDS）患者发现，生存期较长的患者的T细胞中普遍存在ASXL1基因突变。小鼠模型实验表明，敲除ASXL1基因的T细胞相比野生型T细胞具有更强的增殖能力、存活时间和抗肿瘤能力。这项研究为克服T细胞衰竭提供了新思路，并为更有效的癌症治疗方法带来希望。

图片来源：Science

论文链接：

DOI: 10.1126/science.adl4492

TET2基因，一个与多种疾病相关的“罪魁祸首”。科学家发现，TET2基因的突变与多种疾病密切相关，包括白血病、心脏病、中风等，高达60%的成年白血病病例都携带有TET2基因的突变。虽然我们知道TET2基因的突变与这些疾病有关，但具体的原因却一直是个谜

2024年10月2日，来自美国芝加哥大学与得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的研究团队在Nature上合作发表了题为：RNA m⁵C oxidation by TET2 regulates chromatin state and leukaemogenesis的研究论文。

研究团队首次揭示了TET2基因调控基因表达的新机制。研究发现，TET2缺失会导致染色质相关逆转录转座子RNA（caRNA）m⁵C甲基化升高，增强染色质开放性，进而导致基因组不稳定和细胞异常增殖，最终引发癌症。这项研究不仅解答了TET2基因突变与癌症的关系，还为开发新型抗癌药物提供了新思路。  

图片来源：Nature

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07969-x

急性髓系白血病（AML）是一种高度恶性的血液病，患者骨髓中异常白血病细胞大量增生，导致血液系统功能紊乱。尽管CAR-T细胞疗法在其他血液肿瘤中取得了进展，但在AML中的应用并没能带来太多奇迹。

2024年9月27日，来自宾夕法尼亚大学的研究团队在Nature Medicine上发表了题为：Cytokine-mediated CAR T therapy resistance in AML的研究论文。

研究团队发现，虽然CD123 CAR-T细胞能够有效杀伤AML细胞，但AML细胞通过分泌IL-3、GM-CSF等细胞因子，激活下游信号通路，从而产生耐药性，限制了CAR-T细胞疗法的疗效。研究团队提出，联合CAR-T细胞疗法与细胞因子信号转导抑制剂，有望克服AML细胞的耐药性，提高治疗效果。

图片来源：Nature Medicine

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-024-03271-5

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