FDA生物制品评估和研究中心主任Peter Marks博士图片来自Fierce Pharma 该黑框警告涉及的六种药物包括吉利德科学的Yescarta和Tecartus，百时美施贵宝的Breyanzi和Abecma，强生和传奇生物的Carvykti，以及诺华的Kymriah。它们已被批准用于治疗包括大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤在内的多种血液癌症。 图片来自FDA网站 自一年前FDA的高调审查起，细胞疗法行业便有人发声，抱怨FDA反应过度，对CAR-T不公。究竟是不是呢？短短不到一年后的今天，发生了什么？ 实际上这一决策的背后，是对CAR-T疗法继发性癌症风险的深入研究。Marks博士和Nicole Verdun博士的分析发现，截至2023年底，有 22 例 CAR-T 产品治疗后出现 T 细胞癌症的病例。而《自然医学》（Nature Medicine）的一项研究指出，在约34,400名接受CAR-T治疗的患者中, 仅有20例继发性癌症报告。“观察到的T细胞恶性肿瘤的发生率远低于其他一些治疗方法。” Marks博士和Verdun博士在他们的文章中也提到，这些病例 “看起来相对罕见。” 此外，多项研究也进行了调查并也支持了这一观点。发表在《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）杂志上的一项meta分析显示，接受CAR-T治疗的患者中继发性癌症发病率并不高于接受传统标准治疗的患者。这一发现为重新评估黑框警告提供了科学依据。 实际上，市场上某些药物的继发性癌症报告数量类似或更多，却没有这个黑框警告项。此外，血液癌症患者本身已存在与继发癌症发展相关的多种风险因素。 图：CARTITUDE-4 SPM比例，更多信息见参考资料5 Marks博士在采访中承认，FDA可能对CAR-T疗法的反应有些过度。“这是否有点反应过度？回顾起来，也许是的，” 他说。但他也强调，只要涉及到了基因疗法，FDA便会更加谨慎些。 这次重新评估是一个积极的信号，表明FDA在听取行业反馈后，愿意对先前的决策进行调整。Marks博士表示：“我认为这是一个很好的教训。” 他强调，对于淋巴瘤来说，继发性淋巴瘤的风险为 1/10,000 或 1/5,000，或者 1/1,000，在挽救生命的治疗情境下是完全可以接受的，因为标准化疗通常与 1% 或 2% 的继发性恶性肿瘤有关。” Marks认为值得高兴的是还可以对事情出改变，监管部门也在不断地积累经验。未来随着更多新产品面市，也会有更多的安全信号。 FDA对六种商业化CAR-T药物的继发性癌症黑框警告也将开发用于自身免疫疾病的CAR-T疗法的商业机会笼罩在疑云之下。Marks解释说，当时FDA担心的是，CAR-T正在扩展到癌症治疗之外，继发性恶性肿瘤的问题可能会延续到其他疾病环境中。 到目前为止，在红斑狼疮患者中，细胞因子释放综合征（一种潜在的危险副作用，也包含在现有 CAR-T 疗法的黑框警告中）似乎比癌症患者中出现的症状要轻。“希望我们能看到一种合理的安全状况，”Marks说。“我认为了解基线数据非常重要，同时了解一个领域的整体情况有时也非常重要。” Marks指出，红斑狼疮是 CAR-T 药物正在测试的一个热门疾病领域。对于重症患者来说，与其它治疗产品或与这些致命疾病的性质相比，1/1,000 或 1/5,000的继发性恶性肿瘤发生率可能是可以接受的。 所以，这一决策不仅对血液瘤患者有重要意义，也对CAR-T疗法在自身免疫疾病领域的应用前景产生了影响。Marks博士鼓励生物制药公司继续推进其针对自身免疫性疾病的 CAR-T 项目，如果他们开始看到安全信号，请尽早与 FDA 沟通。 FDA对CAR-T疗法黑框警告的重新评估不仅是一个科学问题，更是关乎患者生命安全和治疗选择的重要议题。我们有理由相信CAR-T疗法为血液肿瘤的治愈带来了前所未有的突破，期待这一领域能够迎来更加合理的监管环境，为患者带来更多的治疗选择。 参考资料：1. 'It was a good lesson': FDA reconsiders CAR-T boxed warning on secondary cancers, Peter Marks says, From <https://www.fiercepharma.com/pharma/it-was-good-lesson-fda-reconsiders-car-t-boxed-warning-secondary-cancers-peter-marks-says>2. Second Primary Malignancies after CAR T-Cell Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis of 5,517 Lymphoma and Myeloma Patients Clin Cancer Res (2024) 30 (20): 4690–4700. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-24-17983. Amid high-profile CAR-T safety probe, FDA’s Peter Marks offers first glimpse at data under review, From <https://www.fiercepharma.com/pharma/fdas-peter-marks-shares-more-info-car-t-secondary-cancer-probe-calls-new-drug-construct>4. Cell therapy bigwigs endorse CAR-T in Nature Medicine article amid FDA safety probe, From <https://www.fiercepharma.com/pharma/cell-therapy-bigwigs-endorse-car-t-nature-medicine-article-amid-fda-safety-probe>5. CARVYKTI® (ciltacabtagene autoleucel) Medical Information, https://www.janssenscience.com/products/carvykti/medical-content/carvykti-adverse-event-second-primary-malignancies END
