ChiA: 克罗恩病相关的黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）致病性中的重要因子
ChiA: a major player in the virulence of Crohn’s disease-associated adherent and invasive Escherichia coli (AIEC)
Gut Microbes
PMID:39397494 [IF:12.2]
克罗恩病 (CD) 是由具有潜在遗传易感性的个体在环境因素的作用下，免疫系统与微生物群之间异常相互作用所引发的慢性炎症。与克罗恩病相关的粘附侵袭性大肠杆菌 (AIEC) 是一种特殊的致病菌株，能够黏附并侵入肠上皮细胞，在巨噬细胞中存活并复制。研究发现，AIEC菌株对肠道粘液层的破坏和对上皮屏障的侵袭与炎症加剧密切相关。ChiA被确定是AIEC的毒力因子之一，通过降解粘液和与宿主蛋白相互作用增强AIEC的侵袭能力。研究探讨了ChiA及其多态性在AIEC感染和克罗恩病发病中的作用。
方法
该研究从CD患者病变的回肠中分离出E.coli strain LF82菌株作为AIEC参考菌株，构建ChiA缺失突变菌株（LF82ΔchiA）和表达不同ChiA多态性的重组菌株。随后在DSS诱导的IBD小鼠模型中研究了ChiA对AIEC定殖能力的影响，定量分析了ChiA对AIEC在肠隐窝分布及免疫细胞摄取的促进作用。在体外模型中利用人类上皮细胞和巨噬细胞研究了ChiA在粘附、侵袭和存活中的作用，分析了ChiA与宿主蛋白CHI3L1及粘液的相互作用。
结果
研究发现ChiA的致病多态性在AIEC菌株中更为普遍，与非AIEC 的E.coli相比，AIEC菌株中ChiA的致病多态性分布更高。此外，ChiA基因在克罗恩病患者的肠道微生物群中的丰度显著高于健康对照组 (图1)。
图1 E.coli和AIEC菌株中ChiA基因多态性以及
不同消化系统疾病患者肠道微生物组中的基因丰度
(a)E.coli和AIEC菌株中ChiA的基因多态性
(b)不同消化系统疾病患者肠道微生物组中chiA的基因丰度
图源：参考文献[1]
在DSS诱导的IBD小鼠模型中，ChiA缺失显著降低了AIEC在回肠和结肠中的定殖能力，说明ChiA对AIEC的肠道定殖具有重要作用 (图2)。
图2 ChiA基因缺失对LF82菌株在肠黏膜定植能力的影响
图源：参考文献[1]
研究进一步探究ChiA促进AIEC在肠道中定殖的机制：ChiA能够与宿主CHI3L1蛋白结合帮助AIEC粘附于肠上皮细胞 (图3)；降解粘液中的黏蛋白为AIEC生长提供营养物质 (图4)；促进AIEC深入肠隐窝底部并提高其侵入巨噬细胞和肠系膜淋巴结中的能力(图5)。而ChiA的致病多态性进一步增强了上述能力。
图3 ChiA-CHI3L1相互作用
图源：参考文献[1]
图4 ChiA活性对黏液的影响
(a) 不同多态性下ChiA与粘蛋白之间相互作用的强度
(b) LF82菌株的生长吸光度读数，
反映在不同黏蛋白（BSM）浓度下ChiA对黏蛋白的降解作用
**:p<0.01
图源：参考文献[1]
图5 ChiA帮助LE82菌株进入各消化道组织细胞的作用
THP-1, hMDM:两种巨噬细胞的模型
**: p <0.01; ***: p <0.001
图源：参考文献[1]
结论
研究揭示了ChiA在AIEC感染中的多重作用，特别是在促进粘附、降解粘液和侵袭免疫细胞方面的关键地位。ChiA的“致病多态性”进一步增强了其毒力，为克罗恩病的病理机制提供了新的视角。ChiA可作为抗AIEC策略的重要靶点，从而减少其在克罗恩病患者肠道中的定殖和相关炎症反应。这一发现为开发新型治疗方法提供了重要基础。
致谢
浙江大学医学院 付云东
湘雅三医院 王思丹
湘雅三医院 陈杰
湘雅三医院 王晓艳
对本篇文章解读做出的贡献
题图来源于网络
参考文献
[1] Fargeas M, Faure F, Douadi C, et al. ChiA: a major player in the virulence of Crohn's disease-associated adherent and invasive Escherichia coli (AIEC). Gut Microbes. 2024 Jan-Dec; 16(1):2412667.doi: 10.1080/19490976.2024.2412667. Epub 2024 Oct 14. PMID: 39397494
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