【专题论坛】肠道菌群移植治疗炎症性肠病的研究现状及展望

文献来源：中华炎性肠病杂志，2024年第8卷第5期

作者：黄俊  陈烨 

作者单位：南方医科大学南方医院消化内科  器官衰竭防治国家重点实验室  广东省消化内科重点实验室  南方医科大学深圳医院整合微生态诊疗中心/消化内科  深圳市消化系统疾病临床医学研究中心 深圳市胃肠道微生态与疾病重点实验室  深圳市肠菌移植工程研究中心

通信作者：陈烨

引用本文：黄俊,陈烨. 肠道菌群移植治疗炎症性肠病的研究现状及展望[J]. 中华炎性肠病杂志（中英文）,2024,08(05)：358-363.DOI:10.3760/cma.j.cn101480-20240715-00083 

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种慢性疾病，具有反复发作的特点，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）以及克罗恩病（Crohn's disease，CD）。其发病机制涉及遗传易感性、环境因素、肠道菌群失衡、肠道屏障受损以及免疫系统的过度激活等多个方面 [ 1 ]。目前，IBD尚无根治的方法，治疗的核心在于缓解炎症、维持病情稳定，并降低复发及手术风险。肠道菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是将健康供体的肠道菌群移植到受体，重建新的肠道菌群 [ 2 ]。近年来，FMT在治疗多种肠道及肠外疾病方面取得显著进展，为难治性病例提供创新性解决方案 [ 3 ]。FMT可以增加IBD患者肠道菌群的多样性和丰度，并且在一定程度上缓解临床症状及内镜表现 [ 4 , 5 ]，日益成为IBD研究领域的关注焦点。然而，关于移植的最佳时机、剂量、实施方法及其疗效等问题，依然存在不少争议 [ 6 ]。本文旨在总结FMT在IBD治疗中的最新研究进展，以期为临床实践提供有价值的参考。

1．有效性：FMT在治疗UC方面显示出积极的临床效果，能提高临床和内镜缓解率。研究发现，与生理盐水灌肠相比，FMT治疗UC患者的临床和内镜联合缓解率更高（24%比5%， P = 0.03） [ 7 ]。与自体FMT相比，使用来自多名健康供体、在厌氧条件下制备的混合肠菌，可以更有效和持久地缓解轻中度UC（32%比9%， P = 0.03） [ 8 ]。但是，通过鼻十二指肠管进行的自体FMT与健康捐献者的FMT在临床和内镜联合缓解率的差异并无统计学意义（30.4%比20%， P = 0.51） [ 9 ]。同时，对于活动性UC患者，口服冻干FMT胶囊比安慰剂更能诱导临床和内镜联合缓解（53%比15%， P = 0.027） [ 10 ]。关于中重度或难治性UC的研究较少，5例中重度UC患者在FMT后仅短期内获得临床应答，但12周后均未实现临床缓解 [ 11 ]。日本一项调查41例难治性UC患者的研究指出，FMT治疗8周后，有11例患者出现临床应答，但患者均未达成临床缓解 [ 12 ]。这些研究表明FMT对中重度或难治性UC的长期疗效有待验证。

FMT对CD的临床缓解率异质性较大，可受评估时间、个体差异、地域等因素影响 [ 13 ]。一项荟萃分析发现，FMT治疗CD 3个月后的临床应答率和临床缓解率分别达到68.0%和52.0%，且在继续接受治疗6、12、18个月后，持续临床缓解率分别达到48.0%、32.0%和22.7% [ 14 ]。我国一项研究发现，FMT治疗CD患者1个月后，临床缓解率达到76.7%，且有效维持时间最长达到4年 [ 15 ]。然而，美国研究发现，在接受FMT治疗1个月后，CD患者的临床应答率和缓解率分别仅为30%和10% [ 16 ]。我国学者也发现，FMT治疗CD患者1个月后，临床应答率可达到75.3%，但随访3年后，临床缓解率却仅有20.1% [ 6 ]。此外，多项研究表明FMT对于改善CD患者内镜评分的作用有限 [ 15 , 16 , 17 ]。

总的来说，FMT在治疗UC方面展现出更好的效果，而在CD治疗中的作用还需要更多大规模、长期的研究来进一步验证和优化。

2．安全性：多项研究表明，FMT组和对照组不良反应的发生率和类型无显著差异 [ 8 , 9 , 10 ]。FMT治疗24 ~ 48 h，主要不良事件包括腹部不适、腹胀、腹泻、便秘及发热等胃肠道症状。这些症状一般较为轻微，具有自限性，通常在2 d内自行缓解，此类不良反应可能与FMT的免疫应激反应或原发病相关 [ 18 ]。在接受FMT治疗的短期内，部分CD患者可能会引发肠外症状如关节痛和结节性红斑等 [ 19 ]，这可能是由于移植的肠菌改变肠道微生态，影响免疫功能和机体代谢。总体而言，IBD患者在接受FMT治疗时的耐受性较好，不良反应的发生率也较低。部分FMT随机对照研究结果详见 表1 [ 7 , 8 , 9 , 10 , 17 , 20 , 21 ]。

表1  FMT治疗IBD患者的部分随机对照临床试验结果

注：FMT为肠道菌群移植；IBD为炎症性肠病；临床和内镜联合缓解率是指同时满足临床缓解和内镜缓解的患者比例

1．供体选择：供体与受体之间的血缘关系对FMT的成功率影响有限 [ 22 , 23 ]，甚至混合供体FMT的临床缓解率也能达到87.0% ~ 96.2% [ 24 , 25 ]。供体的年龄和性别是重要的考虑因素。研究表明，18 ~ 30岁的年轻供体能够维持较为理想的临床效果 [ 26 ]。性别会影响肠道菌群的种类和丰度 [ 27 ]；男性供体可能在某些方面优于女性供体，原因在于女性更可能携带与肠易激综合征相关的微生物群 [ 28 ]。当前，依据国内外指南建议的供体筛选标准 [ 29 ]，供体的选择应优先考虑标准供体，并从生理、心理、个人历史、稳定性、持续性及限食耐受性6个维度进行严格筛选。同时，需建立完善的供体管理标准、随访体系以及动态的入选和淘汰机制。

2．治疗前的准备：在FMT之前，通过口服抗生素清除肠道细菌可以增强治疗效果。然而，抗生素的使用可能对植入的菌群结构及其定植能力产生负面影响。在进行FMT之前，评估消化道的动力学特征对于确定FMT的实施路径及菌液的体积具有重要的参考价值 [ 30 ]。此外，在进行FMT之前，应实施肠道准备。这一过程旨在疏通肠道、排除宿便及残留的抗生素，从而增强菌液与肠黏膜的接触效果 [ 31 ]。且肠道清洁程度可能对FMT的成功率产生影响 [ 32 ]。另外，患者需要进行全面的准备，包括停止口服抗生素、避免摄入过敏食物，并根据移植的具体途径选择合适的药物 [ 33 ]。患者的心理接受程度也是一个需要关注的问题 [ 34 ]，一项面向住院UC患者的问卷调查结果显示，46%患者表示愿意接受FMT治疗，43%患者持怀疑态度，而11%患者明确表示不愿意 [ 35 ]。因此，患者在FMT治疗前应接受充分的心理疏导，以帮助其理解并接受治疗，从而减轻心理上的抵触情绪。

3．移植剂量和频率：目前对IBD患者进行FMT时，供者粪便的质量、每次移植所需的肠菌液剂量以及肠菌液的浓度尚未形成统一的临床共识 [ 34 ]。一般情况下，粪便的正常量为30 ~ 50 g；而经过下消化道途径植入的粪便量可以适当增加至100 ~ 200 g [ 36 , 37 ]。单次FMT治疗的临床持续应答时间通常较为有限，有研究显示采用多次FMT的序贯疗法则能够维持CD的缓解状态 [ 14 , 17 ]。然而，目前FMT的最佳灌注剂量和频率尚未确定。近期研究结果表明，FMT的第1次治疗后，其临床效果的中位数维持时间为125 d，而第2次治疗后，该时间则扩展至176.5 d [ 38 ]。国内有学者建议，对于CD患者，应在4个月内进行2次FMT治疗，以达到更好的治疗效果 [ 13 ]。

4．肠菌处理和储存方法：冷冻肠道菌群与新鲜肠道菌群在FMT疗效方面的差异尚存争议。我国的一项研究表明，与冷冻微生物群相比，新鲜肠道微生物群（通常建议在6 h内使用）对临床缓解具有更显著的促进作用 [ 15 ]，且治疗6个月后，新鲜肠菌组的临床应答率比冷冻肠菌组高26.7%。然而，冷冻肠菌与新鲜肠菌在治疗艰难梭菌感染的效果上，并无明显差别 [ 39 ]。我国的指南建议，制备完成的菌液应存放在-80℃的环境中，且在6个月内使用，这不会影响其治疗效果 [ 29 ]；如果将其存放在-20℃的环境中，应在1 ~ 4周内使用。使用前，应将其放置在室温下解冻，并在6 h内输注；如果用水浴锅解冻，水温不能超过37℃。

5．实施的时机及途径：目前的研究主要集中在活动性IBD接受FMT治疗的情况。然而，有研究者提出，在疾病缓解期进行FMT治疗可能更加合适 [ 40 ]。在CD患者的缓解期实施FMT，治疗10周后的临床缓解率可达到87.5%，且未观察到与FMT相关的任何不良事件 [ 17 ]。FMT移植路径可分为上消化道和下消化道路径。据现有证据，两者在有效性和安全性的差异均无统计学意义 [ 24 , 41 ]。鉴于CD病变通常会影响小肠，因此优先考虑采用上消化道途径 [ 42 ]。我国指南推荐UC患者优先选用鼻肠管或肠镜进行FMT，CD患者优先选用鼻肠管或胃镜 [ 30 ]。另外，还得依据患者的意愿、承受能力、病情特点及医师经验选择最合适的路径 [ 18 ]。

1．改善肠道菌群失调：IBD患者肠道菌群存在失调，FMT通过重塑肠道菌群来改善这种失调。IBD的肠道菌群失调主要表现为有益菌（如厚壁菌、乳酸杆菌和拟杆菌）的减少，以及有害菌（如变形菌、埃希菌和黏附侵袭性大肠杆菌）的增加 [ 43 ]。IBD的肠道菌群失调可能通过增加某些致病细菌（如肠杆菌科）的活性，促进脂多糖的生成，激活炎症信号通路，从而引发肠道炎症反应，且肠杆菌的丰度与IBD的严重性呈正相关 [ 44 ]。FMT通过将健康供体的肠菌移植到受体消化道内，来重塑其肠道菌群，抗炎的有益菌丰度增加，促炎的有害菌丰度降低，从而改善IBD的菌群失调 [ 16 ]，缓解症状。

2．调节肠道菌群代谢产物：FMT可通过对肠道菌群代谢产物如胆汁酸、短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）和色氨酸代谢物等的调节，从而降低炎症反应。FMT治疗后受体肠道内的特定细菌产生SCFA增多，诱导肠道固有层调节性T细胞（Treg）生成，抑制白细胞介素（interleukin，IL）-10等促炎因子的表达，从而降低肠道炎症反应 [ 45 ]；胆汁酸合成增多，可影响牛磺酸结合胆汁酸的比例，调节宿主内T细胞的发育，并在结肠炎中发挥保护作用 [ 46 ]；而色氨酸代谢产物则影响T细胞的免疫反应，激活芳香烃受体，并通过IL-22和先天淋巴样细胞在肠道中发挥保护和抗炎作用 [ 47 ]。

3．促进受损肠道屏障的修复：在IBD患者中，肠道屏障会受到破坏，导致通透性增加，从而诱发或加重IBD的症状 [ 48 ]。部分UC患者在接受FMT治疗后，内镜检查显示黏膜愈合，这表明FMT对受损的肠道屏障具有修复作用 [ 8 , 10 ]。这源于其能够成功定植健康菌群，这些菌群参与调节宿主免疫系统，抑制病原体的侵袭，从而减轻肠道屏障损伤 [ 13 ]，最终减轻炎症。在结肠炎小鼠模型上，FMT治疗后小鼠结肠上皮细胞间隙增宽程度减轻，肠道屏障相关指标如紧密连接蛋白ZO-1、黏蛋白Muc1和Muc4等的表达量明显上升 [ 49 ]，这也进一步验证FMT对受损肠道屏障的修复作用。

FMT作为一种新兴的治疗方法，其应用范围正在迅速扩大。据目前临床报道，FMT可用于治疗多达85种不同疾病。截至2024年6月，在ClinicalTrials.gov注册系统中，与FMT相关的各类研究项目已超过460项。另外，全球首款微生物药物Rebyota（RBX2660） [ 50 ]和首款口服微生物药物Vowst（SER-109） [ 51 ]分别于2022年和2023年获得美国食品药品监督管理局的批准，用于预防艰难梭菌感染的复发，这标志着微生物治疗领域的重大突破。除了在艰难梭菌治疗中的成功应用，FMT在IBD的临床应用中也展现良好的潜力。FMT可有效增加IBD患者肠道菌群的多样性，缓解临床症状和内镜表现，且安全性较好。尤其对于UC患者，FMT的短期效果较好；而在CD患者中，相关研究较少，疗效差异较大，且长期效果可能呈现下降趋势。此外，FMT疗效的稳定性、最佳实施方案的确立以及长期安全性仍需进一步评估。虽然国内外研究已取得一定进展，但在供体来源、术前准备、移植剂量和频次、肠道菌群的处理和储存方法、治疗的时机和途径以及效果评估等方面，仍需要进行大规模的随机对照研究，以形成标准化的治疗程序。未来关于FMT的个体化治疗、精准配对、菌液成分优化、联合应用治疗等都值得进一步探索。