【高分综述】Nature Reviews：应对炎症性肠病药物研发的复杂性

应对炎症性肠病药物研发的复杂性

Navigating the complexities of drug development for inflammatory bowel disease

Nature Reviews Drug Discovery

PMID: 38778181 [IF=122.7]

炎症性肠病 (IBD) 包括溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD)，是一种复杂、异质性、免疫介导的炎症疾病。但无论是单克隆抗体还是先进的小分子药物，都已达到了治疗天花板。因此，需要鉴定新的治疗靶点，并且通过生物标志物以筛选对治疗应答者。本文将探讨机器学习和组织工程如何在临床前阶段发挥作用；对于进入临床试验的新药，本文将分析减缓药物开发的关键因素，并评估如何通过重新设计试验方案、统一终点指标以及将数字技术融入临床试验等创新方法解决这一问题。

IBD药物研发的挑战

基础和转化科学领域的进步推动了IBD治疗药物的开发。美国食品药品监督管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 已批准多种先进疗法 (单克隆抗体和新型小分子抑制剂) 用于治疗中重度IBD (表1)。一系列有前景的治疗方法也正处于开发的后期阶段 (表2)。然而，每种药物都存在局限性，包括使用抗肿瘤坏死因子 (anti-TNF) 药物时的免疫原性和严重感染风险，使用Janus激酶 (JAK) 抑制剂时的带状疱疹感染、心血管事件和癌症风险，以及使用鞘氨醇1-磷酸受体 (S1PR) 调节剂时的心脏传导缺陷和黄斑水肿风险。

此外，临床表现、疾病部位、疾病行为、疾病病程和治疗反应在人群水平上存在广泛的表型异质性。因此，在临床试验中使用粗略的临床分类需要对大量患者进行研究以证明药物疗效，这显然增加了开发成本并延长了开发周期。

表1：EMA和/或FDA批准的IBD先进疗法概述

表源：参考文献 [1]

表2：处于临床开发阶段的有前景的IBD先进疗法

表源：参考文献 [1]

靶点识别

药物开发取决于能否识别在疾病中起因果作用且具有药理作用的分子靶点。抗细胞因子疗法作为IBD治疗的主要方案，通过减弱细胞因子的下游活性而发挥治疗作用。然而，抑制免疫系统特定成分的治疗方案并未能突破治疗天花板，无法提供持久的疾病缓解。因此，双重先进疗法的使用也越来越多，通过靶向更广泛的细胞因子，为控制难治性患者带来希望。IBD的发病机制是以多种失调的细胞通路所驱动，未被确定的遗传和环境因素为药物开发提供了潜在靶点。发病机制的多层级复杂性，也解释了为什么目前仍缺乏可预测治疗反应的生物标志物。

临床前研究

大约有96%的药物在早期开发阶段即被终止。最常见的终止原因是无法证明靶标的有效结合以及疗效与安全性的权衡。目前IBD临床前研究的模型仍存在局限性。细胞模型 (例如Caco-2细胞系) 常被用作肠上皮屏障模型，但这种单细胞模型缺少人类上皮中存在的其他细胞类型，远不能代表被免疫细胞浸润的多层肠道结构。尽管小鼠实验模型可显示出类似CD和UC的免疫病理学特征，被广泛用于机制研究和靶点研发，但它们并不能重现人类疾病中的复杂过程，并且在免疫系统发育和对刺激的免疫调节方面也存在根本性的差异，这些局限性都影响了药物开发的临床前研究开展。

临床试验

目前，临床试验项目的开展如火如荼，以满足安全性、耐受性和疗效性试的新化合物的大量需求。但许多瓶颈对IBD治疗药物的开发产生了负面影响，药物整体的淘汰率较高。因此，必须尽快采取措施加快具有前景的药物的开发，并及时终止无效和不安全药物的开发。

招募率下降

对于IBD临床试验来说，招募率可能是最大的挑战之一。在过去的20年里，新型疗法的激增导致全球IBD试验数量增长了20倍，它们都在争夺具有相似特征的患者群体。每个试验中心每月招募的患者数量大幅减少，UC受试者从每月0.32人降至0.13人，CD受试者从每月0.65人降至0.1人。与此同时，随着临床试验复杂程度的增加，为达到所需的统计功效，需要更大样本量的患者队列，关键的III期试验常需要500~600个试验中心来招募受试者。这都会增加试验成本和随后产品上市成本，以及20%的潜在可行药物试验被过早终止。

临床试验设的计与终点

在过去二十年中，IBD临床试验设计存在效率低下问题。研究入选标准复杂，需要不同程度的延迟入组来清除先前的药物影响，需要多次内镜检查记录，以及要求患者提供大量数据 (问卷调查、生物样本采集)，这些都会延长研究随访时间并降低患者和研究者参与的积极性。IBD临床试验的筛败率，既会对生产商造成财务影响，也会对患者带来不必要的侵入性检查。大约25%的IBD干预性随机对照试验 (RCTs) 没有报告样本量计算，而在报告的研究中，有三分之一未能招募到目标样本量。这些都会导致患者参与到设计不当的试验中，并且需延长试验周期以完成受试者招募。临床试验需要具有临床相关性且经过验证的研究终点，这些终点应当可靠、对治疗有应答且切实可行。

III期临床试验的失败

在自身免疫性疾病适应症中，大约50%的药物能够从II期临床试验转入到III期临床试验，但成功获批上市的比例则下降到25%。与III期相比，IBD的II期试验结果似乎高估了药物疗效，在CD中尤甚。II期与III期之间的疗效差异可能是多因素造成的。首先，用作试验终点的指标如克罗恩病活动指数 (CDAI) 存在主观性。例如，mongersen的II期有效率高于III期，可能是因为II期的招募标准是基于CDAI而无需黏膜受累的客观证据，安慰剂反应可能导致了II期试验中更高的疗效。其次，III期试验中需要更大样本量的也可能是影响因素之一。例如，mongersen的II期试验是从单个国家 (意大利) 少数几个中心进行招募受试者，但全球性III期试验则涵盖了三大洲34个国家。第三，不同的研究设计可能也发挥作用。Etrolizumab在II期中显示出优于安慰剂的疗效，但在III期中却没有，可能是因为III期试验设计时假定了更乐观的安慰剂缓解率差异。

尚未得到关注的患者群体

目前IBD药物开发的临床试验主要集中在无并发症的患者身上，许多患者群体常被忽视且研究不足，主要包括急性重症溃疡性结肠炎 (ASUC)、复杂性CD (狭窄性、瘘管性或肛周疾病)、既往接受过肠道手术的患者、难治性患者、老年患者以及儿童患者等。

例如，ASUC存在结肠切除风险和一定的死亡风险，但针对ASUC的药物开发却一直很匮乏。治疗模式在二十多年里都没有变化，一线治疗是住院静脉注射激素，如果一线治疗失败，则升级为环孢素或英夫利西单抗。试验受阻原因很多，例如缺乏对试验终点的共识，缺乏预测患者激素治疗失败的评分，以及较难招募到急性期的受试者。

CD由于疾病特点，常常会伴有更多的并发症，如狭窄、瘘管、腹腔脓肿等，50-80%的患者需要接受手术治疗。合并有并发症的复杂性CD患者有高致残率风险，表明具有高度未被满足的治疗需求，但可惜的是，这类患者通常会被排除在试验之外。

目前IBD的药物开发项目缺乏种族多样性，并基于年龄来排除受试者。鉴于非西方国家IBD发病率在不断上升，需要解决在IBD临床试验中的显著种族差异和少数种族患者比例低的问题。此外，老年IBD患者的研究相当不足。IBD在老年人中的发病率和流行率正在增加，但随着年龄的增长，可能会出现药代动力学差异，这意味着老年IBD治疗的安全性和有效性也尚未得到确定。对于儿科患者，大多数IBD药物都是超说明书标准使用的，因为只有两种先进疗法 (英夫利西单抗和阿达木单抗) 获批使用。各国的监管部门，常需要在有足够的数据证明在成人中的有效性和安全性，再在儿童中进行试验。平均而言，成人和儿童的IBD新药授权时间间隔达7年之久。

缺乏以患者为中心的临床试验

患者应该参与到临床试验的设计和执行中来，但目前仍缺乏以患者为中心的IBD试验，降低了患者参与的积极性。一方面，患者最关注的一个重大问题是会被随机分配到安慰剂组。对于活动性IBD患者来说，被分配到安慰剂组的可能性阻碍了他们入组临床试验的积极性，使得患者早早退出研究，并可能导致疾病进展和并发症发生。另一方面，试验方案的不便和缺乏以患者为中心的终点评估也是患者关注的重要问题。对于患者来说，参加临床试验是一项负担，大多数方案都要求患者亲自到医院进行筛查、签署同意、接受干预和结果评估，严重干扰了患者的日常生活。衡量药物疗效的终点评估没有包含对患者生活质量影响最大的因素，如排便急迫感、疲劳、饮食、营养、对性生活的影响。而且缺乏经过验证的非侵入性疾病活动标志物，也导致患者需要接受重复的侵入性内镜检查，这都会打消患者对临床试验的兴趣。

加速IBD的药物研发

在IBD药物研发的每个阶段都存在可优化的空间 (图1)，包括应用人工智能 (AI) 和系统生物学方法来发现新靶点，以及整合使用类器官技术来补充现有的药物测试临床前模型的不足。

图1：IBD药物研发的挑战与机遇

图源：参考文献[1]

AI推动IBD药物研发

人工智能 (AI) 为推动IBD药物研发提供巨大潜力。药物开发项目的第一个也是相当关键的阶段就是确定并验证治疗靶点。将AI纳入系统生物学方法来处理大数据并使用大数据进行预测，有可能为病理生理学尚未阐明的疾病 (如IBD) 识别新的治疗靶点。对于潜在的靶点，可以使用自动文本挖掘工具搜索电子医疗数据库，以寻找先前报道的基因-疾病、药物-疾病和药物-靶点之间的关联。

一旦选定了感兴趣的治疗靶点，通常会对庞大的虚拟化合物库进行计算筛选，以识别适合在体外实验中进一步筛选的化合物。而深度学习模型可以加速这一过程，并且可以整合合成规划能力，以确保可以轻松找到或合成源头化合物。除了药物研发，AI还可以应用于IBD研究流程的方方面面。例如，一种基于CT的放射组学模型已被用于量化CD患者纤维狭窄的程度，并且表现优于放射科医生的视觉解读。类似地，一种半自动图像分析系统 (使用基于肠壁厚度和肠腔直径的参数) 也已被用于评估小肠结构损伤程度。AI在IBD内镜检查中不仅可以减少检查者之间的差异性，还可以加速临床试验中的疾病评估和评分，同样可用于评估IBD的组织学炎症活动程度。然而，尽管这些机器学习工具在检测和评价疾病活动方面表现出了强大的诊断性能，但它们尚未能广泛应用于临床实践。

系统生物学方法

高通量组学、二代测序、临床试验和医疗数据库等产生的海量且多样的数据为药物研发带来了障碍。系统生物学和AI的重大进步使得现在已经能够进行综合而非孤立的IBD组学研究。虽然系统生物学方法在IBD中的应用逐渐增加，但还远远落后于肿瘤学领域。因此，许多用于处理组学数据的计算工具都是为研究癌症而开发，而不是为复杂的免疫介导炎症性疾病而生，因此可能并不完全具有代表性。在IBD中，有效的系统生物学方法需要获取高质量的生物样本，并需配有完整的纵向临床数据。

临床前模型

二维细胞培养和小鼠模型仍然是药物开发的重要工具，但它们存在许多局限性。肠道类器官是在体外扩增的三维结构，由位于肠道隐窝底部的多能干细胞衍生而来。类器官模型比二维细胞模型更能模拟生理环境，因为它由多种细胞类型组成，并试图重现体内对应组织的形态、生理和病理生理学特征。与动物模型相比，类器官在成本效益上具有一定优势，而且制备患者来源的类器官模型可用于高通量的药物筛选。此外，还可以开发更为复杂的器官芯片技术，通过控制细胞微环境并维持组织特异性功能，以更好地重现复杂疾病的过程。目前已经开发了几种肠道芯片系统来模拟肠道炎症模型，通过引入血管和微流体系统，创建一个允许在更接近人类肠道的模型中进行测试的环境。可以对这些器官芯片模型施加一系列促炎细胞因子，以模拟屏障功能失调的状态，加速药物开发进程。

早期临床试验

多年来，新型试验设计一直是IBD药物研发领域热点讨论主题。创新的实验设计，可以通过降低成本、减少对大样本队列招募的需求来提高研发效率 (图2)。通话快速地对海量的在研药物进行测试，以便作出是否进行Ⅲ期试验的决策。

图2：创新研究设计以提高IBD药物开发的效率

图源：参考文献[1]

Ⅰ-Ⅱ期策略

为了加快开发速度并降低成本，可以考虑将Ⅰb期和Ⅱa期试验合并。这样做可以将确定最大耐受剂量和评估安全性与有效性的过程合并到一个“剂量扩展队列”中。另一种策略是在Ⅰ期研究中早期纳入疾病活动性患者，以重点关注药效动力学相关变量，如血液和组织中的靶标和生物标志物的变化。在此之后，将可以使用一个规模较小的患者队列来进行开放标签的Ⅱ期研究，用于评估更为客观的疗效终点指标。

Ⅱ期临床试验的创新设计

临床试验需要吸引患者参与。通过非对称随机化，或者选择已获批药物作为对照组，都可以最小化安慰剂的暴露。最近的一个例子是抗IL-23药物guselkumab治疗中重度CD的Ⅱ期剂量范围试验。在这个试验中，患者以1:1:1:1:1的比例随机分组，内部对照组使用的是ustekinumab和安慰剂，从而将安慰剂暴露的风险降低到了20%。

先前IBD临床试验中匹配良好的患者数据易于获取，可以将其转化为先验分布，结合同时获得的数据转化为后验分布，从中推导出概率以进行比较。在IBD中，有多个成功使用外部对照的案例。针对TL1A的单克隆抗体的单臂Ⅱa期TUSCANY试验，通过从托法替尼注册实验中“借用的”安慰剂进行对照，证实其对UC的疗效。外部数据还从成人试验外推到儿科试验中，以显示阿达木单抗在儿童UC中的疗效。

临床试验后期

增加试验多样性

几种策略有助于扭转临床试验招募率下降的趋势。为了更好地反映真实世界的IBD人群并降低筛查失败率，试验应当放宽纳入标准，仅排除可能影响主要终点指标的因素。增加与患者之间的沟通，最大限度地进行临床研究方面的介绍与教育，并尝试提高试验中的患者中心性。试验应当增加种族多样性，以确保试验结果的全球适用性。

Ⅲ期试验的修改

无缝设计可以结合多个单独实验可显著缩短开发时间和成本。例如，filgotinib治疗UC的Ⅱb/Ⅲ期注册试验就借鉴了FITZROY研究中CD的有效剂量，从而确定UC中最有效的剂量，加快药物获批。从操作上讲，结合试验的设计可以节省时间，简化数据库管理、数据分析和结果报告的流程。在III期试验中，对安慰剂组的需求可以通过使用两种主要的替代平行组试验设计来规避。首先，在头对头优效研究中使用活性对照药物，这也有助于指导治疗方案的地位。其次，将研究药物与活性对照药物进行比较的非劣效性设计，多见于生物仿制药的上市前研究，也避免了安慰剂的顾虑，可能更容易招募到受试者。

解决少数病患群体的需求

需要对被排除在临床试验纳入标准之外的IBD患者亚群进行更多研究以评估药物疗效。但对于申办方而言，鉴于可以进行超说明书用药，所以都没有商业动机去开发少数群体药物治疗。目前这种情况正在得到改善。例如，Vedolizumab最近获得了EMA批准，用于治疗储袋炎 (目前尚无获批治疗方案)。此外，Darvadostrocel是欧洲首个获得许可的同种异体干细胞疗法，也开展了针对复杂性肛周瘘管的临床试验。这些例子表明，药物开发正在努力满足这些难治患者群体的需求。

利用数字技术解决方案

在新冠病毒大流行期间，临床试验的各个方面的数字化得到了加强。可以采用几种数字化技术，包括简化筛选和招募、远程咨询、研究药物管理和结果监测，促进临床试验阶段的药物开发。随着国家层级的IBD患者登记注册的增多，现在可以通过远程筛选和数字化邀请来加强受试者招募。监管机构的更新也支持通过电子方式获得知情同意，这不仅为研究人员拓宽了地理覆盖范围，也为可能因活动性疾病而活动受限的患者减少障碍。也可以将数字化干预和结果监测应用于IBD试验，通过智能设备交付口服和皮下注射制剂，然后监测试验终点和不良事件。例如使用智能设备检测非侵入性生物标志物 (如C反应蛋白和粪便钙卫蛋白)，评价IBD疾病活动度。

IBD的未来治疗格局，可能会从基于表型相似但生物学异质性群体的临床医生驱动治疗选择，转向根据患者分子表型进行治疗的机器学习指导方法。整合和应用大数据的分析方法有望更好地分层疾病异质性、提高成本效益比缩短药物开发时间。研究长期、纵向、高质量的患者来源的组学数据集的模型，也有望发现具有治疗指导意义的生物标志物，这将彻底改变药物开发模式。

当前IBD的治疗需要提高临床试验的效率，并尽可能反映真实世界IBD人群多样性和尚未满足需求的患者群体。创新的试验设计可能能够快速解决关键研究问题，同时减少所需患者数量并降低成本。将临床试验数字化也将有助于实现IBD试验流程的现代化。

致谢

中山大学附属第六医院 林朗

浙江大学医学院附属第二医院 孙誉郝

中南大学湘雅三医院 陈杰

中南大学湘雅三医院 王晓艳

对本篇文章解读做出的贡献

题图来源于网络

参考文献

[1] Honap S, Jairath V, Danese S, Peyrin-Biroulet L. Navigating the complexities of drug development for inflammatory bowel disease. Nat Rev Drug Discov. 2024;23(7):546-562. doi:10.1038/s41573-024-00953-0B1

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