编者按
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标题：Effectiveness and safety of upadacitinib in acute severe ulcerative colitis patients from single Chinese IBD Center: a monocentric study
乌帕替尼治疗急性重度溃疡性结肠炎患者的疗效与安全性：一项中国IBD单中心研究
期刊：Clin Exp Med
作者：张嘉琦，李瑞霞，陈玲，王芳，周禾，刘小宁，樊珍珍，时艳婷，吴桐，吴开春，梁洁
PMID: 39348049
前言
溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，由宿主遗传、肠道微生物群和环境因素之间复杂的相互作用导致免疫失调而引起。溃疡性结肠炎的病变范围和严重程度各不相同，大约20%的UC患者在病程中发展为急性重度溃疡性结肠炎(ASUC)，是临床急危重症，可能危及生命，需要及时收入院并给予积极治疗。ASUC的治疗选择是有限的，经典治疗方案是静脉注射糖皮质激素，转换挽救治疗药物包括英夫利西单抗或环孢素等。然而，患者对这些治疗方式的应答不一，尽管治疗不断升级，结肠切除手术率仍然很高(约30%)。由于缺乏足够有效的、快速的治疗方法，导致ASUC患者易复发、生活质量(QoL)降低，极大地加重疾病负担。
随着小分子药物的出现，ASUC的整体治疗取得了重大进展。Janus激酶抑制剂(JAKi)属于一类靶向小分子药物，可阻断介导肠道、关节和皮肤的下游炎症的信号激活。乌帕替尼(Upadacitinib,UPA)是一种新型口服高选择性JAK抑制剂，已被美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和中国食品药品监督管理局(CFDA)批准用于治疗成人中度至重度活动性UC患者。澳大利亚有研究表明UPA可能在ASUC患者中发挥安全有效的挽救性治疗作用。然而，UPA在治疗中国ASUC患者的有效性和安全性尚不清楚。因此，本研究主要旨在描述UPA 45mg qd治疗中国ASUC患者8周后的临床和内镜疗效，并观察其安全性。
方法
此项单中心研究选取了空军军医大学西京消化病医院IBD中心2023.01-2023.11期间符合研究条件的ASUC患者。
纳入标准包括：①年龄≥18岁；②住院患者；③根据中国炎症性肠病诊疗共识，2019年前确诊为IBD；④符合Truelove和Witts以及中国IBD共识的ASUC诊断标准；⑤知情同意本研究的患者。排除标准为：①诊断为CD的患者；②不符合ASUC诊断标准的患者；③糖皮质激素治疗有效的ASUC患者；④英夫利西单抗治疗有效的ASUC患者；⑤其他不适用于UPA治疗的患者；⑥不愿意参与本研究的患者。
根据Truelove 和Witts 标准，ASUC定义为住院UC患者血便≥6次/d，并伴至少1种全身毒性表现：心率> 90次/min，体温> 37.8°C，血红蛋白< 105 g/L，或红细胞沉降率（ESR）> 30 mm/h。
主要研究终点为第8周的临床应答率（改良Mayo总分下降≥3且较基线降低≥30%）和临床缓解率（改良Mayo总分≤2分，且无单项评分>1分），次要研究终点包括第8周的内镜应答率（UCEIS评分下降≥2分），内镜缓解率（UCEIS评分=0分），组织学改善（Nancy指数）以及临床指标的改善情况，如BMI、排便频率、C反应蛋白、ESR等。
结果
研究共纳入14例ASUC患者，既往均对激素和英夫利西单抗治疗无应答。既往治疗过程中，2例患者出现艰难梭菌感染，另有2例出现巨细胞病毒感染。艰难梭菌感染者接受万古霉素治疗，巨细胞病毒感染者接受更昔洛韦治疗。T-SPOT 阳性患者预防性给予异烟肼。患者均拒绝接受肠切除术，基于UPA在UC患者中的有效性和快速起效的特点，这些患者同意接受UPA 45mg qd作为挽救治疗。
对患者进行了 8-32 周的随访，14例患者均完成为期8周的UPA 45mg qd治疗，并进行了内镜随访复查。患者的中位年龄为41.5(18-68)岁，男女比例各占一半。根据基线时内镜检查提示，85.7%(12/14)患者为E3型, 14.3% (2/14)患者为E2型。
在临床症状方面，随访8周后，患者临床评分、排便次数、ESR水平均显著改善。临床应答率为85.7%(12/14)，临床缓解率为28.6%(4/14)，平均mMayo评分从10.4分降至4.4分；所有患者的大便频率均下降；71.4%(10/14)的患者BMI增加；78.6%(11/14)的患者ESR水平下降，平均ESR从47.1/1h降至20.3mm/1h。对于ASUC合并关节痛的患者，口服UPA 3d后关节痛症状也消失。
在内镜和组织学方面，随访8周后，患者内镜和组织学评分明显改善。内镜应答率为85.7%(12/14)，内镜缓解率为14.3%(2/14)，Mayo内镜平均评分从3分降至1.5分，UCEIS平均评分从7.4分降至3.5分。14例中有7例(50.0%)患者实现病理改善，平均Nancy指数从3.6降至3分。
图1 UPA 45mg qd治疗8周前后的改良mayo评分、UCEIS评分、mayo内镜评分和Nancy指数
图2 UPA 45mg qd治疗8周前后的BMI、C反应蛋白、排便次数、ESR的变化情况
在8周和16周随访期间，分别有1例患者因临床反应不佳而进行了无并发症的结肠切除术，8周手术切除率为7.1%(1/14)，16周手术切除率为14.3%(2/14)。其余12例患者未进行结肠切除术。
不良事件包括单纯疱疹病毒感染和凝血酶原时间增加。在8周随访期间，1例患者(7.14%)血清检测单纯疱疹病毒阳性，但无皮损迹象，同时给予更昔洛韦抗病毒治疗。5例患者(35.7%)凝血酶原时间略有增加，但在全身血管超声排查后未发现静脉血栓栓塞，对于这类有血栓栓塞高风险的患者，使用低分子肝素或利伐沙班等抗凝治疗，其余患者定期监测。其他患者均未发生严重无法控制的感染、严重不良心血管事件、静脉血栓栓塞或恶性肿瘤等。
总结
这项研究首次报告UPA治疗亚洲ASUC患者的相关结果，研究结果支持UPA 45mg qd治疗ASUC患者的短期有效性和安全性，第8周临床应答和内镜应答率均为85.7%，临床缓解率为28.6%，内镜缓解率为14.3% ，大多数患者免于手术切除治疗，对改善患者的生活质量和减轻疾病负担具有重要意义，为ASUC患者的治疗提供了新的选择和思路，然而其长期有效性和安全性还需要未来的更多研究进一步评估。
翻译与校对：张嘉琦医生
审核与点评：梁洁教授
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