通信作者：程树群教授（左上），蔡建强教授（右上），陈敏山教授（左下），严茂林教授（右下）
【引用本文】中国医师协会肝癌专业委员会. 中国肝细胞癌合并胆管癌栓诊治指南（2024版）[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(9):961-969.
基金项目：国家重点研发计划项目（No.2022YFC2503700）；上海市重中之重研究中心建设项目（No.2023ZZ02005）
通信作者：程树群，E-mail：chengshuqun@aliyun.com；蔡建强，E-mail：caijianqiang188@sina.com；陈敏山，E-mail：cms64@163.com；严茂林，E-mail：yanmaolin74@163.com
1 肝癌合并胆管癌栓的诊断与分型
1.1 诊断 胆管癌栓是肝癌发生发展过程中的表现之一，对胆管癌栓的诊断必须结合肝癌的诊断，若肝癌诊断明确，又有胆管癌栓的征象，则肝癌合并胆管癌栓的诊断成立。胆管癌栓的术前诊断主要依靠影像学，确诊主要依据术后病理检查。肝脏占位性病变和肝内胆管扩张是其主要影像学特征。
1.1.1 临床表现 肝癌合并胆管癌栓特征性表现为胆管癌栓引起胆道系统不同程度的梗阻。大多数病人可表现为无黄疸，1%~13%病人出现梗阻性黄疸［7-8］，少部分病人甚至出现胆道出血。
1.1.2 实验室检查 血清甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体、异常凝血酶原是诊断肝癌合并胆管癌栓的重要标记物。肝癌合并胆管癌栓可阻塞肝外胆管导致胆红素、碱性磷酸酶、谷氨酰基转移酶水平升高。
1.1.3 影像学检查
1.1.3.1 超声及超声造影检查 超声检查能较好显示肝癌的部位、大小、形态及梗阻以上平面胆管扩张。超声检查也能较好显示肝外胆管及一级分支胆管癌栓，但较难显示二级分支以上胆管癌栓。胆管癌栓超声表现为扩张胆管内可见低回声，呈条状及结节状，可与肝癌病灶相连。超声造影可见肝癌病灶和胆管癌栓动脉期呈高增强，静脉期及延迟期呈低增强，部分病例消退不明显。
1.1.3.2 CT检查 CT平扫检查肝癌病灶和胆管癌栓表现为低密度影，癌栓梗阻平面以上胆管扩张；动脉期肝癌病灶和胆管癌栓快速强化，呈高密度影；门静脉期及肝静脉期肝癌病灶及胆管癌栓快速退出，呈低密度影［9］。肝内胆管扩张在静脉期显示更为明显。
1.1.3.3 MRI检查 肝内原发病灶和胆管癌栓MRI表现为稍长T1稍长T2肿块影，T1加权成像（T1WI）上稍低，T2加权成像（T2WI）上稍高，弥散加权成像（DWI）上信号不均匀增高，动态增强扫描呈“快进快出”表现。胆管癌栓梗阻平面以上胆管扩张是磁共振胰胆管造影（MRCP）检查主要指征，MRCP检查能较好地显示胆管癌栓在肝内外胆管内的位置和分布。胆管癌栓位于肝外胆管、一级胆管及部分二级胆管时，MRCP检查上表现为充盈缺损，以及梗阻平面以上胆管扩张；位于二级胆管以上癌栓充盈缺损较难发现，但可以通过梗阻平面以上胆管扩张来间接判断胆管癌栓位置（图1）［10］。
1.1.3.4 正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）检查 PET-CT检查主要用于排除肝外有无转移灶。PET-CT 检查可见原发肝癌病灶与胆管癌栓代谢增高，摄取值基本一致［11］。
1.1.3.5 经皮肝穿刺胆管造影（PTC）或内镜逆行胰胆管造影（ERCP）检查 PTC和ERCP都属于有创检查，不作为诊断胆管癌栓优先检查方法。PTC穿刺通常选择从预保留侧肝内胆管入路［12］，一方面可以充分引流胆道、减少胆道压力，有利于预保留侧肝功能恢复，另一方面可以作为术后胆道引流，避免放置T管。ERCP检查能显示胆管梗阻的部位和狭窄程度，还可以行组织病理学检查或相应治疗。
1.1.3.6 经口胆道镜检查 利用十二指肠镜进入胆总管，经口胆道镜可直视探查胆管及活检，相较于ERCP更为直观［13］。
推荐意见1：肝脏占位性病变伴梗阻平面以上胆管扩张是肝癌合并胆管癌栓主要影像学特征，影像学诊断首选推荐MRI及MRCP（证据等级B，推荐强度：强推荐）。
1.2 鉴别诊断 肝癌合并胆管癌栓须与以下常见疾病相鉴别：（1）肝癌病灶压迫胆管。肝癌病灶压迫肝内胆管可致远端胆管扩张，影像学检查可见肿瘤紧贴受压胆管；但胆管癌栓所致胆管扩张，肿瘤与扩张胆管起始部有一定距离，这是两者主要区别。（2）肝门部胆管癌。均可表现为肝门部胆管内占位性病变和肝内胆管扩张。肝门部胆管癌表现为肝门部胆管壁增厚，胆管肿瘤增强造影检查表现为渐进性强化，而肝癌及胆管癌栓常见表现为快进快出，AFP和CA19-9升高有利于鉴别诊断［14-15］。（3）肝内胆管癌。肝内胆管癌可表现为肝脏占位性病变和远端胆管扩张，CT或MRI检查表现与肝癌特点不同，CA19-9水平可以升高，AFP正常。（4）肝癌合并胆道出血。肝癌合并胆道出血和胆管癌栓病人均可表现为腹痛、黄疸及上消化道出血。胆管内新鲜出血CT影像表现为高密度，胆管癌栓为低密度，前者动脉期无强化，后者有强化，静脉期快速退出，有助于两者鉴别。（5）肝癌伴肝功能不全。终末期肝癌常伴有肝功能不全，但肝内外胆管无扩张。
1.3 分型 目前，肝癌合并胆管癌栓的分型包括Ueda分型［16］、Satoh分型［17］、日本肝癌研究小组分型［18］等。以上3种分型仅以癌栓分布范围为依据，与预后无明显相关。程树群团队研究结果显示，胆红素水平和胆管癌栓侵犯范围均与预后密切相关，将胆管癌栓分为肝内型和肝外型：（1）肝内型（Ⅰ型），即胆管癌栓局限于肝内。其中Ⅰa 型为胆管二级分支及以上癌栓，Ⅰb型为胆管一级分支癌栓。（2）肝外型（Ⅱ型），即癌栓位于肝总管和（或）胆总管内，其中Ⅱa型为总胆红素＜300 μmol/L，Ⅱb型为总胆红素≥300 μmol/L［19］。该分型是唯一同时兼顾胆管癌栓范围及总胆红素水平的临床分型（图2）。综合国内外肝癌合并胆管癌栓分型优缺点，本指南推荐采用程树群团队提出的东方肝胆外科医院分型（EHBH分型）。
推荐意见2：本指南推荐使用肝癌伴胆管癌栓的EHBH分型，即Ⅰ型：肝内型；Ⅱ型：肝外型（证据等级B，推荐强度：强推荐）。
2 肝癌合并胆管癌栓治疗方法
肝癌合并胆管癌栓的治疗应以肝功能为基础，根据肿瘤分期和胆管癌栓分型，选择能最大程度去除或控制肝癌原发病灶及胆管癌栓的方法，强调联合多学科的综合治疗手段，延长病人生存时间和改善生活质量。肝癌合并胆管癌栓的治疗方法包括手术治疗和非手术治疗。 2.1 手术治疗 合并胆管癌栓的肝癌病人肿瘤分期较晚，且侵袭性较强，如肿瘤分化差、大血管侵犯和淋巴结转移，总体预后相对较差［20-21］。但是，手术治疗仍然是肝癌合并胆管癌栓的主要治疗方法，可同时去除肝内病灶及相应病变胆管，显著降低术后复发风险［22-24］，疗效明显优于其他非手术治疗［22-26］。手术治疗主要包括手术切除和肝移植，其中手术切除是肝癌合并胆管癌栓的首选治疗方法。
2.1.1 手术切除
2.1.1.1 术前胆道引流 Ⅱ型胆管癌栓多合并阻塞性黄疸，术前胆道引流有利于控制胆道感染、改善肝功能、纠正凝血功能、降低围手术期出血及肝功能衰竭发生率。Ⅱ型胆管癌栓合并以下情况建议行胆道引流：（1）合并急性胆管炎病人。（2）梗阻性黄疸时间＞4周，合并明显营养不良尤其是高龄病人。（3）总胆红素水平＞100 μmol/L。
术前胆道引流首选经皮肝穿刺胆管引流（PTCD），并且放置于预保留侧胆管，可以更好地胆道引流并避免操作过程中所致肿瘤播散、癌栓出血及胆道感染等。胆道引流后的手术时机目前还存在争议。有学者认为总胆红素较前降低50%以上且无胆道感染是行大范围肝切除术的先决条件［26］；也有学者主张术前黄疸指标应先降至正常，有利于大范围肝切除［27］。参与本指南讨论专家组综合考虑术前引流时间、肿瘤进展情况及手术风险等因素，一致认为术前应将总胆红素水平降至100 μmol/L以内。
推荐意见3：可切除肝癌伴有梗阻性黄疸时，术前胆道引流首选PTCD，建议放于预保留侧胆管（证据等级A，推荐强度：强推荐），建议术前总胆红素水平降至≤100 μmol/L（证据等级B，推荐强度：GPS）。
2.1.1.2 手术切除适应证 （1）美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0~1分。（2）总胆红素水平≤100 μmol/L。（3）肝癌原发病灶可切除并排除远处转移。（4）残余肝体积足够。（5）无心肺肾等重要器官功能障碍。
2.1.1.3 术中治疗
（1）解剖性肝切除。肝癌合并胆管癌栓是否需要行解剖性肝切除，目前尚有争议。Wu等［28］报告了175例接受根治性切除的肝癌合并胆管癌栓病人，分为解剖性肝切除组和非解剖性肝切除组，予以倾向性匹配分析后，两组间无复发生存率差异有统计学意义，虽然解剖性肝切除组的3年和5年生存率优于非解剖性肝切除组，但差异无统计学意义。根据肿瘤大小进一步分层后，肿瘤直径≤5 cm，两组间无复发生存率和总生存率差异均有统计学意义。韩国和日本多中心研究报道了256例接受外科手术治疗的肝癌合并胆管癌栓病人，其中213例（82.9%）行半肝以上肝切除，19例（12.6%）Ib型和49例（46.2%）Ⅱ型行肝外胆管切除（BDR），结果显示半肝以上肝切除术和联合胆管切除术均可显著提高总生存率［22］。因此，解剖性肝切除可以切除肝脏肿瘤相应病变的胆管，减少胆管癌栓残留的可能，从而有利于提高生存率。
对于Ⅰa型胆管癌栓，可行肿瘤所在肝段或肝叶解剖性切除；若不能获得足够肝叶切除范围或胆管切缘，可考虑行相应肝叶或半肝切除，同时行经胆管断端或胆总管切开胆道镜探查，避免癌栓残留。对于Ⅰb型胆管癌栓，可行半肝切除及胆总管切开探查。如果胆管断端切缘阳性，需行BDR。
（2）BDR。Ⅱ型胆管癌栓一般需行半肝切除，但是否需要切除肝外胆管目前尚存争议［22-26，29］。多数胆管癌栓在肝外胆管呈膨胀性铸型生长，与肝外胆管壁多无紧密粘连，且文献报道BDR并不能延长病人总体生存率。因此，Ⅱ型胆管癌栓病人不建议常规行BDR，仅行肝外胆管切开取栓即可，但是若癌栓侵犯肝外胆管则建议行BDR［22，30］。肝外胆管切开取栓法建议采用q型胆管切开取栓术［31］。建议采用前入路切肝，离断患侧入肝血流、肝实质及肝静脉，仅剩患侧肝脏与肝外胆管相连时，采用q型切开胆管取栓术（图3）。
推荐意见4：ECOG PS 0~1分、肝癌原发病灶可切除、总胆红素水平≤100 μmol/L的病人建议手术切除（证据等级A，推荐强度：强推荐）。
推荐意见5：优先推荐解剖性肝切除（证据等级B，推荐强度：弱推荐）；Ⅰ型胆管癌栓建议术中经胆管断端或胆总管切开探查，避免癌栓残留胆管，Ⅱ型胆管癌栓建议采用q型胆管切开取栓术，若侵犯肝外胆管则建议行BDR（证据等级B，推荐强度：强推荐）。
2.1.1.4 术后辅助治疗 近来越来越多的研究结果显示，胆管癌栓是肝癌病人术后不良预后的危险因素［21，32］。多项研究结果证实术后辅助性经肝动脉化疗栓塞（TACE）可降低肝癌合并胆管癌栓病人的术后复发率，延长生存时间［33-35］。程树群团队报道胆管癌栓病人术后行辅助性TACE治疗中位生存时间为41.0个月，优于未接受术后辅助性TACE（26.0个月）［33］。接受解剖性肝切除术的肝癌合并胆管癌栓病人复发风险率始终低于非解剖性肝切除病人，而术后TACE治疗的病人在第一年的复发风险明显低于未接受TACE的病人［34］。另外一项研究报道是否接受术后辅助性TACE治疗的1年总体生存率分别为89.6%和52.1%，无瘤生存率分别为81.4%和37.5%，术后辅助性TACE改善肝癌合并胆管癌栓病人短期预后［35］。虽然肝癌术后阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）的 IMbrave050试验未能达到主要终点［36］，但术后信迪利单抗被证实可延长术后高危复发风险肝癌病人的无病生存时间，胆管癌栓病人术后可根据实际情况选用［37］。
推荐意见6：术后建议行辅助性TACE（证据等级B，推荐强度：强推荐）或应用信迪利单抗（证据等级A，推荐强度：强推荐）。
2.1.2 肝移植 目前尚无肝移植治疗肝癌合并胆管癌栓的高级别循证医学证据［38-42］。Ha等［41］报告了14例肝癌合并胆管癌栓病人行肝移植治疗，术后1、3、5年总体生存率和复发率分别为92.9%、57.1%、50%和15.4%、46.2%、46.2%。肉眼癌栓是影响肝癌合并胆管癌栓肝移植术后复发的独立危险因素。肝移植术后高复发率制约其在肝癌合并胆管癌栓中的应用。但是，对于肝硬化严重、无法接受常规手术或系统治疗的肝癌合并胆管癌栓病人，肝移植可作为一种值得探讨的治疗方式。
推荐意见7：肝硬化严重、无法接受肝切除或系统治疗病人，可行肝移植治疗（证据等级B，推荐强度：弱推荐）。
2.2 非手术治疗 肝癌合并胆管癌栓的非手术治疗适用于肿瘤不可切除或者合并梗阻性黄疸病人，目的在于解除胆道梗阻和改善肝功能，控制肝癌及癌栓进展，也是手术治疗或其他治疗的重要前提［43］。
2.2.1 胆管腔内治疗 胆管腔内治疗包括内镜下取栓、腔内胆管癌栓消融和胆道引流等［7，43-47］。胆道取栓或胆管癌栓消融的成功率已达89%~100%［44-47］，可较大程度清除胆管癌栓，达到延长胆道通畅时间的目的［48-49］。但胆管癌栓来自肝动脉供血，治疗过程中需注意胆道出血、胆漏、急性胆管炎等并发症［13，49］。胆道引流包括内镜下胆道支架植入术、超声内镜下胆道引流和PTCD等。文献报道肝癌合并胆管癌栓病人出现黄疸后中位生存时间仅为1~3个月，胆道引流术后可明显改善病人生存质量，并延长中位生存时间3~11个月，1年总生存率可达24%［43，45，50-52］。不可切除晚期的胆管癌栓病人胆道引流首选内镜下胆道金属支架植入术，可通过ERCP或者经皮经肝胆道穿刺植入支架。金属支架的通畅时间较塑料支架延长1~3个月［46］。超声内镜下胆道引流适用于ERCP失败的胆管癌栓病人，总体成功率在77%~94%，并发症发生率为5%~27%［47］。
推荐意见8：不可切除病人合并梗阻性黄疸先行胆道引流（证据等级A，推荐强度：强推荐），谨慎实施内镜下胆道取栓或消融（证据等级B，推荐强度：弱推荐）。
2.2.2 TACE治疗 TACE是治疗不可切除肝癌合并胆管癌栓的常用方法。韩国的一项回顾性研究结果显示：经胆道引流后，肝癌合并胆管癌栓病人行TACE后的中位生存时间为410 d，明显好于保守治疗组的77 d（P＜0.001）［51］。上海东方肝胆外科医院报道不可切除肝癌合并胆管癌栓病人行TACE治疗后中位生存时间为13.0个月，明显优于保守治疗组的5.0个月（P＜0.001［53］）。TACE与其他治疗方法如放射治疗、系统治疗等联用则可能取得更佳疗效。
推荐意见9：肝功能Child-Pugh A或B级、ECOG PS 0~1分、肝癌原发病灶不可切除胆管癌栓病人可选择TACE（证据等级B，推荐强度：强推荐），建议与其他治疗如放射治疗、靶向或免疫治疗等联用（证据等级B，推荐强度：强推荐）。
2.2.3 放射治疗 外放射治疗范围应视情况决定靶区，肝脏肿瘤和胆管癌栓亦可分开照射。Iwamoto等［54］报告了45例肝癌合并胆管癌栓或肝内胆管癌栓病人，外放射治疗的局部控制率为42.5%，中位总生存时间可达13.3个月；Suh等［50］研究结果发现外放射治疗对于胆管癌栓的局部控制率可达67%，多因素分析结果显示外放射治疗是影响胆管癌栓病人预后的独立危险因素；Huang等［55］研究发现外放射治疗联合TACE治疗肝癌合并胆管癌栓病人的中位总生存时间为13.4个月，明显高于保守治疗的2~4个月；一项研究报道20例肝癌合并胆管癌栓病人使用质子束疗法，1年总生存率率及疾病无进展生存率可分别高达79.4%和58.9%，中位生存时间为19个月，并且副反应发生率低［56］。靶区定位采用 CT 和 MRI 检查图像融合技术确定肝癌大体肿瘤的范围再外加5~10 mm。原发肿瘤和胆管癌栓可分开照射。放射治疗最佳剂量和分割目前尚无足够证据，但放射总剂量应＞45 Gy。
国内的另一项研究结果显示：TACE联合125I粒子支架治疗肝癌合并胆管癌栓病人，其中位生存时间可达11.0个月，高于单纯TACE组（9.0个月）（P=0.022）［57］。一项纳入641例阻塞性黄疸病人的Meta分析结果显示，内放疗联合胆道支架较仅胆道支架可明显延长支架通畅时间和总体生存时间［58］，建议肝癌不可切除的胆管癌栓病人选择放射治疗，并可与其他治疗方式如TACE、胆道支架等联用。
推荐意见10：肝功能Child-Pugh A或B级、ECOG PS 0~1分、肝癌原发病灶不可切除的胆管癌栓病人可选择放射治疗（证据等级B，推荐强度：强推荐），建议同时联合TACE（证据等级B，推荐强度：强推荐）。
2.2.4 系统治疗 系统治疗是治疗不可切除肝癌合并胆管癌栓重要手段，包括抗病毒治疗、免疫治疗、靶向治疗、全身化疗、中医中药治疗、对症支持治疗等［59］。
乙型肝炎病毒（HBV）持续感染是乙肝相关肝癌发生发展、复发的重要危险因素，更是肝癌病人死亡的危险因素，抗病毒治疗有助于减少术后复发及改善肝癌病人生存。胆管癌栓虽已是肝癌发展的中晚期阶段，抗病毒治疗仍不容忽视。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（双达）、卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼（双艾）、多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼、替雷利珠单抗及FOLFOX4化疗已被国家药品监督管理局（NMPA）批准为不可手术或转移性肝细胞癌的一线治疗药物，可适用于肝功能Child-Pugh A及B级不可切除肝癌合并胆管癌栓病人。瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞丽珠单抗及帕博利珠单抗适用于一线治疗失败的二线治疗。
推荐意见11：建议胆管癌栓伴乙型肝炎的病人给予核苷类似物抗病毒治疗，并选择强效高耐药屏障药物（证据等级A，推荐强度：强推荐）。
推荐意见12：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（双达）、卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼（双艾）、多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼、替雷利珠单抗及FOLFOX4化疗可作为不可切除肝癌合并胆管癌栓病人的基本药物（证据等级A，推荐强度：强推荐），建议与其他局部治疗方法如手术、TACE、放射治疗等联用；瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞丽珠单抗及帕博利珠单抗适用于一线治疗失败的二线治疗（证据等级A，推荐强度：强推荐）。
2.2.5 转化治疗 结合国内多个肝癌中心转化治疗的经验，肝癌合并胆管癌栓的转化治疗是提高病人生存的重要途径。特别是近年来各种非手术治疗手段如免疫治疗、靶向治疗、放疗及肝动脉灌注化疗（HAIC）等的快速进展，有望用于胆管癌栓的转化治疗，一旦成功可极大地延长部分胆管癌栓病人的生存时间，是目前胆管癌栓临床研究的主要方向之一［59-60］。
3 肝癌合并胆管癌栓术后复发的治疗
50.0%~70.3%肝癌合并胆管癌栓病人在术后1年以内复发［61-62］，且好发于肝内［22，34］。肝内复发和肝外复发风险分别在40个月和20个月后降至较低水平。肝癌合并胆管癌栓病人术后复发应予以积极处理，治疗方式主要取决于病人体力状况、肝功能Child-Pugh分级、肿瘤分期、术后复发部位和残余肝脏体积等。术后复发主要的治疗措施有手术切除、射频、TACE、HAIC、放疗、系统治疗等［27，63-64］。多项研究结果表明，肝癌合并胆管癌栓术后复发病人再次手术后存活时间明显长于保守治疗的病人［4，27，62］。 推荐意见13：手术切除后应密切随访，复发后建议行多学科综合治疗以改善预后（证据等级B，推荐强度：强推荐）。
4 肝癌合并胆管癌栓治疗路径图
本指南编写组专家经多次讨论后形成肝癌合并胆管癌栓治疗路径图（图4）：首先评估肝癌合并胆管癌栓病人肝功能状态，可根据肿瘤是否可切除及有无远处转移等选择相应的综合治疗。原发病灶可切除的胆管癌栓病人首选手术治疗，术后辅以TACE治疗或系统治疗。Ⅰ型胆管癌栓建议行解剖性肝切除和胆总管探查术；Ⅱ型胆管癌栓建议行半肝切除、胆总管切开取栓或BDR。原发病灶不能切除的胆管癌栓建议充分胆道引流后，行TACE、放疗、胆管腔内治疗、系统治疗等。如不能有效胆道引流，仅行对症支持及中医中药治疗。 由于肝癌合并胆管癌栓发病率低，临床医生及影像科医生对其认识不足，应加强肝癌合并胆管癌栓影像学特征的学习，减少漏诊误诊。该指南推荐意见主要基于回顾性临床研究，循证医学级别还较低。因此，充分利用我国病例资源优势，通过开展全国多中心前瞻性或者真实世界临床研究，不断补充和更新本指南内容显得尤为重要。
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（2024-06-10收稿）
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