Adv Sci丨酒亚明团队与钟劲团队合作揭示宿主细胞中间丝在促进丙肝病毒细胞间传播中的新功能

学术 2024-12-03 14:30 四川

病毒的传播机制主要分为两种基本模式：一是经典的非细胞接触感染（cell-free infection），通过将病毒颗粒释放到细胞外扩散而感染下一个细胞；二是通过细胞与细胞间的直接接触感染，称为细胞间传播（cell-cell transmission）【1】。病毒感染时，一些特定的障碍，如宿主的免疫反应，抗病毒药物等，都限制了病毒的非细胞接触传播。与此不同，通过直接细胞间接触的病毒传播大多不受这些障碍的影响，因而具有更高的传播效率。

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV）是非常经典的可以利用细胞间接触进行传播的病毒【2】。有研究表明，细胞间传播是HCV逃逸宿主免疫反应形成慢性感染的关键因素之一【3】。但是，由于HCV细胞间传播在细胞培养模型上所占比例有限往往被人们所忽视，目前HCV细胞间传播的相关机制所知甚少。已知的影响HCV细胞间传播的宿主因子主要是HCV入侵相关的受体分子和黏附分子【4】，它们同时也影响病毒的非细胞接触感染。是否存在特异调控HCV胞间传播的宿主因子呢？

近日，中国科学院上海免疫与感染研究所酒亚明课题组与钟劲课题组在Advanced Science发表了题为Cytoskeletal vimentin directs cell-cell transmission of hepatitis C virus的文章，该研究利用特异性的HCV细胞间传播检测体系，结合显微成像等技术，首次阐述了受体细胞表面的中间丝vimentin通过与HCV结构蛋白E1相互作用，促进病毒细胞间传播的功能和分子机制。

Vimentin作为一种重要的细胞骨架中间丝蛋白，除了维持细胞机械特性和调控细胞迁移等经典功能外，还在多种病毒的感染过程中发挥重要作用【5】。为了验证vimentin是否调控HCV感染，研究人员首先构建了vimentin敲除的Huh-7.5.1细胞系，发现在传统HCV感染情况下感染率、病毒蛋白表达、病毒RNA合成以及上清中释放的感染性病毒粒子与野生型细胞相比并没有明显差异。考虑到体外细胞培养HCV感染模型的局限性，其无法完全模拟体内真实情况下HCV感染的情况。有报道表明，使用1% 的DMSO长期培养肝癌细胞系可以诱导细胞分化为更接近体内真实肝细胞的状态，进而更真实的反应感染情况【6】。利用此DMSO分化系统，研究人员发现vimentin敲除显著抑制HCV的感染。

研究人员认为在DMSO分化系统下HCV可能更倾向于利用细胞间传播进行扩散，而不是非细胞接触感染。针对这一假设，研究人员使用针对HCV的中和抗体建立了特异性检测细胞间传播的实验体系。结果表明，vimentin敲除显著抑制了HCV的细胞间传播。通过分别将野生型细胞和vimentin敲除细胞作为供体或受体细胞的排列组合，研究人员证明了受体细胞中的vimentin在介导HCV细胞间传播过程中发挥了非常关键的作用。

利用免疫共沉淀分析，研究人员发现vimentin特异地与HCV病毒颗粒表面的包膜糖蛋白E1相互作用。进一步研究表明，vimentin的N端头部结构域（1-95位氨基酸）是发生相互作用的关键区域。并且，只有在敲除细胞中回补全长vimentin或者N端vimentin可以恢复HCV细胞间传播受损的表型。

Vimentin除了在细胞质中以丝状网络形式存在，其还能在细胞表面表达。前人研究发现，细胞表面vimentin可以作为如SARS-CoV-2入侵的共受体发挥作用⁷。为了探究vimentin是否以其细胞表面形式调控HCV细胞间传播，研究人员利用先进的光学成像技术，通过非通透的免疫荧光观察到了HCV结构蛋白与vimentin在细胞表面的共定位。重要的是，通过单独向培养上清中添加抗vimentin的抗体，或与HCV中和抗体联合使用，均可以显著抑制HCV的感染。

这项研究首次揭示了中间丝蛋白vimentin特异性地调控HCV细胞间传播，而不影响病毒感染的其他步骤，揭示了vimentin在病毒感染过程中一个全新的功能。同时，这项研究对于理解HCV细胞间传播的发生方式提供了新的见解，提示vimentin可作为HCV慢性感染治疗的潜在宿主靶点。

中国科学院上海免疫与感染研究所博士生邢一帆为该文章第一作者；中国科学院上海免疫与感染研究所酒亚明研究员、钟劲研究员为该文章的共同通讯作者；中国科学院上海免疫与感染研究所博士生梅杰与已毕业硕士生文泽宇为该文章的样品制备和数据分析提供了支持；该研究也得到了酒亚明课题组赵双双副研究员与黄心怡博士的帮助。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202408917

中科院上海免疫与感染研究所酒亚明课题组一直围绕细胞骨架调控病原体感染和肿瘤转移这两大类疾病研究，优化并融合了一系列先进光学成像技术和病毒细菌感染实验体系，从细胞骨架、信号转导和病原体宿主互作等多个角度，深入解析了细胞骨架与疾病的分子机理。酒亚明研究员围绕上述工作以通讯作者在Developmental Cell, Nature Communications, PNAS,等高水平杂志发表。研究经费充足，现面向海内外英才，诚聘博士后（细胞生物学、微生物学、生物化学、生物信息学、结构生物学、细胞治疗等方向）及技术员（硕士学历）若干，待遇优厚。

课题组详情请见研究所官网：

http://siii.cas.cn/sourcedb/zw/rcdw/yjzz/202303/t20230327_6717962.html

制版人：十一

参考文献

1. Mothes W, Sherer NM, Jin J, Zhong P. Virus cell-to-cell transmission. J Virol. 2010;84(17):8360-8368.

2. Timpe JM, Stamataki Z, Jennings A, et al. Hepatitis C virus cell-cell transmission in hepatoma cells in the presence of neutralizing antibodies. Hepatology. 2008;47(1):17-24.

3. Zeisel MB, Lupberger J, Fofana I, Baumert TF. Host-targeting agents for prevention and treatment of chronic hepatitis C - perspectives and challenges. J Hepatol. 2013;58(2):375-384.

4. Fan H, Qiao L, Kang KD, Fan J, Wei W, Luo G. Attachment and Postattachment Receptors Important for Hepatitis C Virus Infection and Cell-to-Cell Transmission. J Virol. 2017;91(13).

5. Zhang Y, Wen Z, Shi X, Liu YJ, Eriksson JE, Jiu Y. The diverse roles and dynamic rearrangement of vimentin during viral infection. J Cell Sci. 2020;134(5).

6. Sainz B, Jr., Chisari FV. Production of infectious hepatitis C virus by well-differentiated, growth-arrested human hepatoma-derived cells. J Virol. 2006;80(20):10253-10257.

7. Suprewicz Ł, Swoger M, Gupta S, et al. Extracellular Vimentin as a Target Against SARS-CoV-2 Host Cell Invasion. Small. 2022;18(6):e2105640.

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