Cancer Res丨发现CHD6是FH缺陷型肾癌的全新协同致死靶点

学术 2024-12-05 14:30 四川

延胡索酸水合酶（Fumarate hydratase，FH）缺陷型肾癌是2022年世界卫生组织新定义的一类罕见病理亚型，其发病年龄早，侵袭性强，极易发生早期转移，预后极差【1】。当前，对于早期FH缺陷型肾癌，美国国立综合癌症网络建议采用根治性肾切除。而对于该类晚期肾癌，目前无统一规范的治疗方案。此外，该类亚型病人出现双侧肾肿瘤风险较高，给常规保肾手术带来复杂挑战。鉴于目前尚无有效针对FH缺陷型肾癌的精准治疗方案，探索该类亚型特异性分子靶标显得尤为紧迫。

近日，中国科学技术大学张传杰教授课题组和浙江省中医药大学金娟/何强教授团队合作，在肿瘤学老牌权威杂志Cancer Research上发表了Chromatin Helicase CHD6 Establishes Pro-inflammatory Enhancers and is a Synthetic Lethal Target in FH-Deficient Renal Cell Carcinoma的文章。该研究团队通过高通量表观文库筛选，发现表观蛋白CHD6是FH缺陷型肾癌的全新协同致死靶点，且通过增强子劫持等表观重塑机制，放大微环境炎性反应，促进该类亚型肾癌的恶性进展。

首先，课题组选择了两类代表性FH缺陷（UOK-262）及野生（ACHN）肾癌细胞株，并构建了靶向524个表观蛋白，41个重要生长基因及162个无靶向对照序列的质控sgRNA文库。通过负向dropout筛选算法及验证，鉴定了数个潜在的候选靶点，包括染色质域解旋酶 DNA 结合蛋白6 （CHD6），PHF10，SMARCA2等。低通量功能实验证实，敲减CHD6可显著遏制FH缺陷肾癌细胞株的恶性增殖及转移能力，然而对FH野生肾癌细胞株并无显著影响。

进一步地，研究者探索性发现相比于FH野生肾癌细胞株，CHD6在FH突变株中存在显著蛋白积累。通过查阅文献及小规模E3泛素化连接酶的Co-IP筛选，发现CHD6与Keap1存在互作，但与肾癌另一重要的连接酶蛋白pVHL并无互作。随后，鉴定发现在FH野生肾癌株中，Keap1可介导CHD6发生多聚泛素化修饰的蛋白降解。具以往文献报道，在FH突变肾癌中，Keap1琥珀酰化失活可导致一系列下游底物的蛋白累积，包括NRF2，IKKβ等。研究者后续证实，确实存在“FH-延胡索酸-Keap1-CHD6泛素化轴”的异常，导致了FH缺陷肾癌中CHD6的异常高表达。

在进一步表观探索中，研究者发现CHD6主要调控FH缺陷肾癌中NF-κB炎性通路，并与p65存在内源性互作。在FH野生肾癌株中，逐步剂量DMF处理细胞，可显著促进CHD6-p65的两者结合，及提升下游炎性靶点的表达。高通量测序随后提示，CHD6和p65在NF-κB靶基因（CCL2等）增强子处有显著共结合峰，且在DMF刺激后尤为明显。多轮IP-re-IP实验筛选，发现CHD6通过招募SMARCA2/4，提升增强子结合处的染色质开放可及性（accessibility），进而激活和维持下游炎性靶点的表达。靶向CHD6-SMARCA2/4复合物，可有效破坏染色质开放构象，阻断增强子复合物形成，进而遏制下游转录调控。

临床转化方面，利用裸鼠原位肾癌、类器官培养、人源肿瘤组织来源移植瘤及斑马鱼异种移植瘤等多种实验模型，充分证实AU-15330（一种特异性SMARCA2/4的PROTAC降解物）可有效特异性遏制FH突变肾癌的增殖及远处肺转移，但对治疗FH野生型肾癌可能意义不大。

以往主流观点认为，FH缺陷肾癌中，NRF2或HIF各自介导的氧化应激或低氧信号活化是促进该类罕见肾癌亚型进展的主要机制【2】。然而，该研究提出，“高延胡索酸介导Keap1琥珀酰化失活→CHD6泛素化降解逃逸→CHD6重塑增强子激活NF-κB转录→炎性微环境促癌” 是对FH缺陷型肾癌发生发展的一条全新理论解释。靶向CHD6及其成瘾的表观增强子复合物，可能是未来治疗FH缺陷型肾癌的一条崭新道路。

浙江省中医院金娟副院长/金晓东主任，上海市第四人民医院罗俊副主任，瑞金医院林杰胜博士为共同第一作者，陈莉，何强及张传杰教授为通讯作者。该研究得到了中国科学技术大学刘连新团队及杭州环特生物科技股份有限公司的大力技术支持。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-0787

制版人：十一

参考文献

1. GLEESON J P, NIKOLOVSKI I, DINATALE R, et al. Comprehensive Molecular Characterization and Response to Therapy in Fumarate Hydratase–Deficient Renal Cell Carcinoma [J]. Clinical Cancer Research, 2021, 27(10): 2910-9.

2. KINCH L, GRISHIN NICK V, BRUGAROLAS J. Succination of Keap1 and Activation of Nrf2-Dependent Antioxidant Pathways in FH-Deficient Papillary Renal Cell Carcinoma Type 2 [J]. Cancer Cell, 2011, 20(4): 418-20.

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