乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是一种异质性疾病，在不同分子亚型的基础上具有不同的肿瘤性质和临床表现。如今，随着DESTINY-Breast04研究展现出了对HER2低表达（HER2-low）乳腺癌实施抗HER2治疗的更好效果，临床对HER2-low人群的关注度也日益提升[1]。由于乳腺癌转移灶与原发灶之间、进展前后存在时空异质性，其HER2状态也可能随之改变。因此，韩国学者开展了一项回顾性研究，分析了乳腺癌疾病进展过程中HER2-low状态的改变状况，确证了HER2状态变化的存在，并提示了在乳腺癌进展时重复检测HER2状况的必要性[2]。
在乳腺癌的进展过程中，HER2状态可能会发生变化，尤其是转移灶中的生物标志物改变或基因突变较为常见。为了探讨乳腺癌原发及复发时HER2状态变化，分析影响HER2状态变化的影响因素及其对临床预后的影响，韩国学者收集了2005年-2022年韩国首尔国立大学盆塘医院386例局部复发或转移性乳腺癌患者相关信息并纳入最终分析[2]。研究检索了患者病历，收集了年龄、性别、TNM分期、组织学分级、淋巴血管浸润（LVI）、肿瘤病灶、复发部位、原发/复发诊断、死亡日期、诊疗手段、生物标志物（ER、PR、HER2、Ki-67）等临床、病理信息[2]。所有患者的HER2 免疫组化（IHC）病理样本均由经验丰富的病理专家仔细审查，并根据2018年ASCO/CAP指南[3]分为三组，即：HER2 IHC 3+或2+/ISH+为HER2阳性组；HER2 IHC 1+或2+/ISH-为HER2-low组；HER2 IHC 0 为HER2零表达（HER2-zero）组。
所入组的386例患者中，原发性乳腺癌中HER2-zero占30.1%（n=116），HER2-low占47.7%（n=184），HER2阳性占22.3%（n=86），三组间的N分期、组织学分级、ER、PR、Ki-67、分子分型均存在显著差异[2]。HER2-low较HER2-zero具有显著更高的ER阳性率（77.2% vs 60.3%，p=0.007）。在HER2-low人群中，luminal A 29.9%，luminal B 48.4%，TNBC 21.7%；在HER2-zero人群中，luminal A 27.6%，luminal B 32.8%，TNBC 39.7%。
该研究[2]中，原发乳腺癌的HER2状态与首次复发时的整体不一致率为25.9%。其中，最主要的变化为HER2-zero与HER2-low之间的转化，HER2-zero-to-low转化占10.6%，HER2-low-to-zero转化占9.3%（图1）。对局部复发灶及远端复发灶分析显示，局部复发灶HER2的不一致率为21.9%，远端复发灶为27.9%，无显著差异。骨转移灶的HER2不一致率最高，为38.2%，胸壁转移灶的HER2不一致率最低，为12.0%，亦无显著性差异。此外，原发灶与二次复发之间的HER2不一致率为27.1%。
图1. 原发乳腺癌与首次复发时HER2状态的变化
对首次复发时HER2状态改变人群的临床病理特征进行分析发现：HER2状态改变者较未改变者的LVI发生率更高（66.0% vs. 51.1%; p=0.016）；PR阳性占比更多（62.0% vs. 50.0%;p=0.048）。在116例原发灶为HER2-zero的患者中，36.2%（42例）出现了HER2状态改变；184例HER2-low患者中，23.4%（43例）出现了HER2状态改变；86例HER2阳性患者中，17.4%（15例）出现了HER2状态改变。不同分子分型乳腺癌HER2状态改变比例也不同，luminal A型HER2不一致率为26.4%，luminal B型HER2不一致率为30.1%，HER2阳性HER2不一致率为7.5%，TNBC的HER2不一致率为25.6%。
在HR阳性患者中，28.8%的患者出现了HER2状态改变，其中51.4%的HR+/HER2-zero患者出现HER2状态改变，18.8%的HR+/HER2-low患者出现HER2状态改变，26.1%的HR+/HER2+患者出现HER2状态改变，HER2状态改变与较高的T分期及淋巴结转移相关。在HR阴性患者中，19.8%的患者出现HER2状态改变，分别有13.0%的HR-/HER2-zero患者、40.0%的HR-/HER2-low患者、7.5%的HR-/HER2+患者出现HER2状态改变，HER2状态改变与TNBC亚型相关。
相较于HER2-zero未改变人群，HER2-zero-to-low人群具有更高比例的人群存在淋巴结转移、低组织学分级、RE阳性、PR阳性；在分子分型方面则具有显著更高的luminal B亚型和更低的TNBC亚型。相较于HER2-low未改变人群，HER2-low-to-zero则具有更高ER阴性、TNBC亚型比例。
在预后方面，HER2状态改变与否对总生存期（OS）无显著影响（图2A）。在HR阴性亚组中，HER2状态改变与否对OS无显著影响（图2C）；而在HR阳性亚组中，HER2状态改变患者较HER2状态未改变者具有更差的预后（图2B）。HER2-zero未改变人群与HER2-zero-to-low人群的OS无显著差异（图2D）；而HER2-low-to-zero人群较HER2-low未改变人群却呈现出了更差的OS（图2E）。
图2. HER2状态改变与OS之间的关系
该研究证实了在乳腺癌疾病发展过程中，HER2状态的改变是客观存在的。HER2状态改变常发生在HER2-low与HER2-zero人群中，且与HR+状态密切相关。更为重要的是，该研究发现HR+乳腺癌中，HER2状态的改变会对患者预后造成不良影响。另外，HER2-low-to-zero患者预后也较差。从而提示了对于此类患者在复发时行HER2再检测的必要性，以确保能为患者提供合适的治疗策略。
[2] Bai K, Woo JW, Kwon HJ, et al. Alteration of HER2 Status During Breast Cancer Progression: A Clinicopathological Analysis Focusing on HER2-Low Status. Lab Invest. 2024;104(8):102092. doi:10.1016/j.labinv.2024.102092
[3] Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. 2018;36(20):2105-2122. doi:10.1200/JCO.2018.77.8738
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