2024 ESMO Asia & I-O | 安罗替尼联合免疫±化疗或靶向药物为肺癌患者的治疗带来新选择

学术 2024-12-13 18:05 湖北

2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）和免疫肿瘤大会 (ESMO I-O) 已于近日召开，安罗替尼联合免疫±化疗或靶向药物（三代EGFR-TKI）治疗非小细胞肺癌和小细胞肺癌共有8项研究亮相。本文对入选的研究进行解读，以飨读者。

一、安罗替尼联合免疫±化疗

1.以派安普利单抗为基础的联合方案（安罗替尼+派安普利单抗+化疗）新辅助/辅助治疗可切除的局部晚期非小细胞肺癌：一项前瞻性、II期研究结果更新（ALTER-L043）（2024 ESMO I-O 145P）

145P - Penpulimab-based combination neoadjuvant/adjuvant therapy for patients with resectable locally advanced non-small cell lung cancer: An update of the phase II, prospective study (ALTER-L043)

通讯作者：天津医科大学肿瘤医院王长利

第一作者：天津医科大学肿瘤医院王长利

内容概要

本研究探索了以派安普利单抗为基础的联合方案新辅助/辅助治疗可切除局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。研究纳入无驱动基因突变、可切除的IIB-IIIB（N2）期NSCLC患者，以1:1:1随机分组，新辅助阶段：A组接受派安普利单抗（200 mg，iv，q3w）＋化疗＋安罗替尼（12 mg，po，qd，d1~14，q3w）；B组接受派安普利单抗＋化疗；C组接受派安普利单抗＋安罗替尼；3～4周期后进行手术；术后辅助：A、C组给予派安普利单抗+安罗替尼，B组给予派安普利单抗，直至疾病进展，其中派安普利单抗最多使用1年。主要终点为主要病理学缓解（MPR）率，次要终点为客观缓解率（ORR）、病理学完全缓解（pCR）率、无事件生存期（EFS）、1年EFS率、总生存期（OS）和安全性。

90例患者随机分配到A、B、C组（每组n=30），其中86例疗效可评估（A组n=27、B组n=29、C组n=30）。截至2024年9月30日，中位随访时间为15.3个月。A、B、C三组新辅助治疗的ORR分别为77.78%、58.62%和63.33%。三组的手术率分别为92.59%、89.66%和70.00%。三组的MPR率分别为76.00%、57.69%和52.38%，pCR率分别为52.00%、50.00%和38.10%。安全性方面，三组≥3级不良事件（AEs）的发生率分别为46.67%、36.67%和13.33%。未发生与派安普利单抗或安罗替尼相关的导致死亡的AE。

研究表明，免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物（派安普利单抗和安罗替尼）联合或不联合化疗围手术期治疗可切除的局部晚期NSCLC显示了良好的疗效，且安全性可控。

2.安罗替尼联合信迪利单抗对比化疗联合免疫围手术期治疗非小细胞肺癌：一项II期研究（2024 ESMO Asia 599P）

599P - Anlotinib Combined with Sintilimab Versus Chemotherapy Combined with Immunotherapy in Perioperative NSCLC: A Phase II Study

通讯作者：上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴

第一作者：上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴

内容概要

本研究对安罗替尼联合信迪利单抗与化疗联合免疫围手术期治疗NSCLC的疗效进行对比分析。纳入驱动基因阴性的可切除II-IIIA期患者。患者随机接受安罗替尼（12 mg，po，qd，d1~14，q3w）联合信迪利单抗（200 mg，q3w）或化疗（白蛋白结合型紫杉醇240 mg/m²）联合免疫治疗（度伐利尤单抗360 mg、特瑞普利单抗240 mg或替雷利珠单抗200 mg，q3w），4-6周内接受手术。术后继续治疗1个周期，然后免疫单药治疗13个周期。主要研究终点为pCR率。次要研究终点包括MPR率、1年EFS率、EFS和安全性。

本研究仍在入组中。安罗替尼联合信迪利单抗组（n=14）1例拒绝手术，1例处于新辅助期，12例R0切除。化疗联合免疫治疗组（n=16）16例R0切除。安罗替尼联合信迪利单抗组7例pCR（58.3%）、5例MPR（41.7%）。化疗联合免疫组5例pCR（31.3%）、2例MPR（12.5%）。两组的DCR均为100%；ORR分别为85.7%和81.3%。安罗替尼联合信迪利单抗组1例出现3级高脂血症，其他不良事件均为1-2级，化疗联合免疫组3例患者出现3级血液学毒性，1例出现3级肝功能损伤，经治疗后均好转。中位EFS尚未达到。两组1年EFS率分别为100%和96%。

研究表明，在可切除的II-IIIA期NSCLC患者中，与化疗联合免疫治疗相比，围手术期安罗替尼联合信迪利单抗可显著改善pCR率，可能是一种有效且安全性可控的治疗方法。

3.安罗替尼联合卡度尼利单抗和多西他赛二线治疗免疫经治非小细胞肺癌，一项Ib/II期研究（2024 ESMO Asia 647P）

647P - A phase Ib/II study of second-line cadonilimab, anlotinib and docetaxel in patients with checkpoint inhibitor (CPI)-experienced advanced non-small cell lung cancer

通讯作者：上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠

第一作者：上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠

内容概要

研究纳入驱动基因阴性不可切除且不可根治局晚期（IIIB/IIIC期）或转移性（IV期）、先前接受过PD-1/L1抑制剂和含铂双药化疗治疗（联合或序贯，序贯不分先后次序）且发生疾病进展的NSCLC患者。入组患者采用卡度尼利单抗10 mg/kg q3w联合安罗替尼及多西他赛60 mg/m²三药联合治疗，研究对安罗替尼的剂量（6/8/10 mg，qd，2w/3w）进行了探索。主要研究终点为6个月PFS率。

截至2024年5月31日，共入组了46例患者，33例患者至少接受1次肿瘤评估。剂量探索阶段共入组了9例患者，未发生DLT。剂量扩展阶段，根据体重选择安罗替尼的II期临床研究的推荐剂量RP2D（50 kg以下的患者服用安罗替尼的剂量是6 mg，qd，2w/3w，50 kg以上患者的剂量是8 mg，qd，2w/3w）。中位随访时间为2.8个月，6个月PFS率为56.9%，中位PFS为6.5个月（95%CI：3.2-12.1）。ORR为30.3%，DCR为94.0%，3~4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为10.8%。

研究表明，卡度尼利单抗联合安罗替尼及多西他赛治疗免疫耐药NSCLC患者显示出具有前景的抗肿瘤疗效，安全性可控，有望成为晚期免疫耐药NSCLC患者的二线治疗新选择。

4.安罗替尼联合斯鲁利单抗和化疗治疗广泛期小细胞肺癌的多中心真实世界研究（2024 ESMO I-O 112P）

112P - Serplulimab Combined with Chemotherapy and Anlotinib for Extensive-stage Small-cell Lung Cancer: a Multicenter Real-world Experience

通讯作者：河北医科大学第四医院王军

第一作者：河北医科大学第四医院王军

内容概要

本研究为一项多中心真实世界研究，旨在评估安罗替尼联合斯鲁利单抗和化疗治疗ES-SCLC患者的疗效和安全性。纳入2020年10月至2024年6月期间初诊为ES-SCLC，且接受斯鲁利单抗联合化疗和安罗替尼治疗的患者。主要研究终点为OS。次要研究终点为PFS和AE。根据不同治疗线数进行亚组分析。

3个中心共纳入40例患者，其中斯鲁利单抗一线治疗28例，二线治疗9例，三线治疗3例；安罗替尼一线治疗5例，二线治疗13例，三线治疗22例。

中位随访时间为21.5个月。中位OS为21.8个月（95%CI：15.6-NR）。不同安罗替尼治疗线患者的中位OS差异无统计学意义（14.2 vs. NR vs. 21.8个月，P=0.737）。一线接受安罗替尼联合治疗患者的中位PFS在数值上高于一线未接受联合治疗的患者（9.2 vs. 6.6个月，P=0.354）。30例（75.0%）患者发生任意级别AEs，其中贫血最常见（17例，42.5%）。6例（15.0%）患者发生≥3级AEs。

研究表明，斯鲁利单抗联合化疗和安罗替尼一线治疗ES-SCLC，有望为患者带来生存获益，且耐受性良好。

二、安罗替尼联合三代EGFR-TKI

1.安罗替尼联合奥希替尼（口服、无化疗方案）一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（AUTOMAN）：安全性和生存结局（2024 ESMO Asia 649P）

649P - An oral, chemo-free regimen (osimertinib plus anlotinib) as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC (AUTOMAN): safety and survival outcome

通讯作者：上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠

第一作者：上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠

内容概要

本研究是一项单臂、Ib/IIa期、前瞻性临床研究，纳入未经治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者。Ib期评估奥希替尼联合安罗替尼的RP2D和安全性（奥希替尼80 mg，qd；安罗替尼8 mg/10 mg/12 mg，qd，d1-14，q3w）。IIa期为RP2D的扩展队列。主要研究终点为ORR。次要研究终点包括DCR、DoR、PFS、OS和安全性。

本研究共纳入25例患者（Ib期12例，IIa期13例）。奥希替尼联合安罗替尼的耐受性良好，RP2D为奥希替尼80 mg，安罗替尼12 mg。截至2024年6月20日，在23例可评估肿瘤应答的患者中（安罗替尼8 mg，3例；10 mg，3例；12 mg，17例），ORR为65.2%，DCR为95.7%。中位随访39.2个月，全分析集（FAS集）患者的中位PFS为31.5个月 (95%CI：17.9–NE) ，3年OS率为74.3%。17例接受12 mg安罗替尼的患者，ORR为58.8%，DCR为100%，中位PFS为29.7个月 (95%CI：12.1-NE) ，3年OS率为61.9%。24例患者（96.0%）出现AEs。8例患者（32.0%）出现≥3级AEs，4例患者（16.0%）出现严重不良事件（SAEs）。未观察到非预期的AE。

研究表明，安罗替尼联合奥希替尼的口服、无化疗方案一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌，可为患者带来PFS获益，且安全性可控。

2.安罗替尼联合阿美替尼一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌：一项II期研究（ALWAYS）（2024 ESMO Asia 697P）

697P - Aumolertinib Plus Anlotinib as 1st-Line Treatment for EGFR Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase Ⅱ Trial (ALWAYS)

通讯作者：广东医科大学附属医院陈华林

第一作者：广东医科大学附属医院陈华林

内容概要

本研究是一项单臂、单中心、II期临床研究，纳入未经治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者。患者接受阿美替尼联合安罗替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括ORR、DCR、OS、DoR和安全性。

截至2024年3月12日，共招募26例患者，ORR为96.15%；DCR为100%，对17例脑转移患者的颅内靶病灶进行评估，颅内客观缓解率（iORR）为76.47%，颅内疾病控制率（iDCR）为100%，中位PFS为23.0个月（95% CI: 19.8-23.8）。治疗期间未发生≥3级AE，最常见的AEs为皮疹、瘙痒和腹泻。

研究表明，阿美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变NSCLC患者具有良好的抗肿瘤活性及可耐受的安全性，且可为伴脑转移患者带来临床获益。

3.安罗替尼联合阿美替尼治疗伴脑转移晚期EGFR突变非小细胞肺癌（Alot BRAIN）：一项单臂、II期研究（GASTO 1063）更新数据（2024 ESMO Asia 683P）

683P - Aumolertinib Plus Anlotinib in Advanced EGFR-mutant NSCLC with Brain Metastasis (Alot BRAIN): A Single-arm, Phase II Study (GASTO 1063) (updated data)

通讯作者：中山大学肿瘤防治中心陈丽昆

第一作者：中山大学肿瘤防治中心陈静

内容概要

本研究为一项单臂、II期研究，评估了阿美替尼联合安罗替尼治疗脑转移NSCLC患者的疗效与安全性。研究纳入未曾接受过治疗的、发生脑转移的EGFR突变阳性NSCLC患者，患者接受阿美替尼联合安罗替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为颅内无进展生存期（iPFS）。次要研究终点包括颅内客观缓解率（iORR）、颅内疾病控制率（iDCR）、PFS、OS和生活质量（QoL）。

截至2024年5月，共招募了75例患者，74例（98.7%）患者携带19del（50.7%）或L858R突变（48.0%）。24例患者伴有脑水肿。中位随访时间为9.2个月，67例患者可进行颅内疗效评估，ORR为79.1%，DCR为98.5%。中位PFS为15.9个月（95%CI: 9.2-22.6），中位iPFS未达到。iORR为77.6%，iDCR为100%。其中，寡转移或多发脑转移患者的iORR分别为70.0%和78.9%。脑水肿患者的iORR为90.5%。19del和L858R突变患者的iORR分别为88.6%和64.5%。此外，对49例患者进行了NGS检测。TP53共突变患者的iORR为79.2% 。最常见的AEs为1/2级高血压（22.7%）。

研究表明，阿美替尼联合安罗替尼作为EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者的一线治疗，无论针对多发脑转移还是寡转移患者，疗效均令人鼓舞，并且在脑水肿及19del突变阳性患者中可能表现出更好的疗效。TP53共突变的患者也可从联合治疗中获益。未来研究将继续入组并探索更多数据。

4.安罗替尼联合高剂量阿美替尼治疗奥希替尼耐药伴胸膜转移肺腺癌，一例长期生存病例（2024 ESMO Asia YO31）

YO31 - A Long-Term Survival Case of Osimertinib-Resistant Lung Adenocarcinoma With Pleural Metastases Responding to High-Dose Aumolertinib Plus Anlotinib

通讯作者：首都医科大学附属北京胸科医院孟弃逸

第一作者：首都医科大学附属北京胸科医院陈兆鑫

内容概要

本报告为一例长期生存病例，患者一线接受奥希替尼治疗后出现疾病进展（PD），二线治疗采用阿美替尼联合安罗替尼的方案。患者为61岁男性，出现间断咳嗽咳痰3个月和胸闷气短1个月。胸部CT显示右肺下叶占位，双肺多发结节，PET-CT提示胸膜转移。经诊断为Ⅳ期（cT2N0M1）NSCLC伴胸膜转移，基因检测显示EGFR 19Del突变。

患者一线接受奥希替尼（80 mg，qd）治疗，治疗5周后肺部病灶最佳疗效为部分缓解（PR）。但后续复查CT显示肺部病灶进展，并伴右侧胸腔积液，未见其他新发病灶，PFS1为17个月。患者停用奥希替尼，但由于患者拒绝化疗二线治疗采用高剂量阿美替尼（165 mg，qd）联合安罗替尼，1个月后疾病稳定（SD）， PFS2为24个月，并在继续随访中。

本病例表明高剂量阿美替尼联合安罗替尼是治疗奥希替尼耐药伴胸膜转移和胸腔积液晚期肺腺癌患者的一种潜在可行的治疗方案。

安罗替尼作为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，通过调控肿瘤血管基质重编程、肿瘤细胞重编程和免疫微环境重编程达到联合免疫或靶向药物协同增效的作用。未来期待安罗替尼联合治疗产出更多循证数据，为临床治疗提供更多新选择！

-THE END-

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