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蛋白质直接反映出人体的生理过程和病理变化，因此理解蛋白质与疾病的关联对于精准医学有着重要意义。近年来，大规模蛋白质组学研究能够深化对健康和疾病的认识，为理解疾病机制、识别生物标志物、预测疾病风险、早期发现药物不良反应等一系列研究领域提供助力。
不过，目前的研究仍然集中在有限的疾病结局中，许多疾病仍未被充分探索，缺乏全面的人类蛋白质组-表型组图谱。相关蛋白质究竟是某些疾病的特异性标志，还是多种疾病之间的共有特征仍不清楚。此外，血浆蛋白质在疾病预测、诊断和治疗中的独特价值也有待进一步揭示。
最近，复旦大学团队全面绘制了人类健康与疾病蛋白质组图谱，为理解健康与疾病提供了新思路。他们发表在《细胞》（Cell）杂志上的论文发现，借助血浆蛋白质能够有效预测100余种疾病的发病风险，有些蛋白质还可能成为某些疾病的潜在治疗靶点。
研究深入分析了来自英国生物银行制药蛋白质组学项目（UK Biobank Pharma Proteomics Project）的53026名个体的血浆蛋白质组数据，纳入了2920种血浆蛋白质与406种既往患病、660种随访新发疾病以及986种健康相关特征，跨越了14.8年的中位随访期，揭示了168100个蛋白质-疾病关联和554488个蛋白质-表型关联。
研究中发现超过650种蛋白质与至少50种疾病存在联系，而超过1000种蛋白质表现出性别和年龄的异质性，这些发现深化了对疾病间共享和特异分子机制的理解，揭示了不同人群在疾病易感性上的差异。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
随后，研究人员利用机器学习等人工智能大数据分析技术，识别出了具有潜在诊断和预测价值的生物标志物。研究发现，基于蛋白质的模型在183种疾病中的AUC值超过0.8（AUC表示曲线下面积，AUC越接近1，检测真实性越高），表明在诊断或预测疾病时有不错的表现。其中，模型在预测或诊断循环系统疾病、内分泌和代谢疾病时的表现尤为突出。这一结果明显优于基于人口统计学的模型，将有助于提高疾病的早期诊断率。
值得注意的是，在疾病预测方面，模型在9种疾病中的AUC值超过0.9，表明预测结果非常出色。这些疾病包括伴有外周循环并发症的2型糖尿病、高血压肾病、慢性肾病综合征透析、背景期糖尿病性视网膜病变等。
同时，模型对36种疾病的诊断取得了超过0.9的AUC值，尤其是对于1型糖尿病、糖尿病性黄斑病变、慢性肾病、2型糖尿病、高血压肾病、心肌梗死和背景期糖尿病性视网膜病变，诊断的AUC更是超过0.95。
接下来，为了识别与每种疾病相关的关键鉴别因素，研究团队计算了不同血浆蛋白在预测和诊断疾病中的重要性，并且筛选出重要程度名列前茅的蛋白。
其中，GDF15在预测和诊断疾病时，都是在最多疾病中排名第一的蛋白，因此自然引起研究团队的关注。另一个在疾病预测和诊断方面都表现出良好性能的蛋白是EDA2R。具有广泛的临床应用潜力。
进一步的研究揭示了GDF15和EDA2R的广泛临床应用潜力。GDF15与溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病有因果关系，支持了该蛋白可能参与自身免疫性疾病发病机制的假说。此外，肝硬化、慢性阻塞性肺病和慢性肾病等疾病可能导致EDA2R和GDF15的变化，因此这些蛋白反映出相关器官的病理。
最后，由于血浆蛋白是药物靶点的主要来源，研究团队试图挖掘已识别的疾病相关蛋白，以寻找有望用于药物开发的靶点。通过对具有潜在因果关联的蛋白质-疾病进行药物靶点分析，研究人员提供了对25个已知靶点的37种潜在药物重新利用机会，例如目前在癌症、感染性疾病、心血管疾病、眼科疾病等广泛疾病类型中有治疗潜力的BSG靶点，还可能用于抑郁症疗法的开发。
基于进一步的安全性评估，研究确立了26个具有治疗潜力且安全性良好的新靶点，为新药开发提供了重要线索。
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