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生酮饮食（ketogenic diet）是一种以生成酮体（ketone body）为目的的“网红”饮食模式，强调低碳水、中等蛋白质和高脂肪，以大量脂肪替代碳水化合物作为能量供给的营养素。一些研究证据显示，生酮饮食可以帮助2型糖尿病患者减轻体重并控制血糖，改善代谢指标，因此生酮饮食在减肥人群中颇受关注。
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但尝试过生酮饮食的朋友恐怕都有所体会：这种饮食方式很难坚持。它不仅意味着得舍弃各种常见的碳水美食、糖油混合物，大大限制了食物选择；而且，身体在刚开始适应这种“反常识”的饮食模式时，许多人会经历便秘、恶心等不适。
于是，很多研究在寻找生酮饮食减肥背后的隐藏机制，找出起效的关键分子和生化途径，以便获得生酮饮食的益处，又能摆脱生酮饮食带来的种种不利。很多研究指向了β-羟基丁酸（b-Hydroxybutyrate，简称BHB），这是生酮饮食中的一种重要酮体，是肝脏分解脂肪酸的一种代谢中间产物，能够直接为器官供能。
日前，在顶尖学术期刊《细胞》发表的一篇研究论文中，来自美国贝勒医学院和斯坦福大学的研究人员合作揭示了一条过去未知的BHB代谢途径，在能量平衡中发挥重要作用。他们发现，这条代谢途径生成的代谢物BHB-氨基酸，能作用于脑中的神经元抑制食欲。动物实验显示，直接补充BHB-氨基酸，就可以帮助肥胖小鼠减肥。
根据新研究的介绍，这条BHB代谢途径有赖于一种名为CNDP2的关键酶。以往的体外实验显示，CNDP2可以催化乳酸和氨基酸的缩合，所生成的化合物可以帮助小鼠减重。鉴于BHB和乳酸盐在结构上高度相似，此次的研究预测并证明了CNDP2在体内可以将BHB作为底物，通过酶促反应使其与游离氨基酸结合，形成BHB-氨基酸复合物。
研究指出，CNDP2酶在BHB参与的能量平衡中起到了不可或缺的作用。当研究人员通过基因敲除技术使小鼠缺失CNDP2，BHB与氨基酸结合的途径被破坏，体内BHB-氨基酸水平降低。结果，那些小鼠即便遵循生酮饮食或是直接摄入酮酯，也没有减肥效果，而是食量和体重的双双增加。
▲CNDP2 控制着 BHB 次级代谢途径，产生一系列BHB衍生代谢物，调节动物的进食和体重（图片来源：参考资料[1]）
研究进一步显示，在各种BHB-氨基酸复合物中，BHB-苯丙氨酸（BHB-Phe）最为常见。于是，研究人员推测，这类分子会不会是生酮饮食调节体重的关键分子？
他们试着给一批肥胖小鼠直接注射了BHB-Phe。果然发现，这些小鼠明显食量减少，同时饮水量、运动量、耗氧量等均不受影响。同时，研究人员进一步绘制了小鼠的整个大脑，检查哪些区域会被 BHB-Phe 激活，发现在负责调控进食的关键脑区， 包括下丘脑和脑干，BHB-Phe 激活了其中的神经元群，从而抑制进食。
在经过一段时间每天注射BHB-Phe后，肥胖小鼠的食量持续受到抑制，体重也随之减轻，成功减肥。
▲给肥胖小鼠注射BHB-Phe，有助于抑制进食并减轻体重（图片来源：参考资料[1]）
综合这些结果，这项新研究让我们对生酮饮食如何起到减肥效果，以及BHB如何在能量平衡中发挥作用有了新的认识，特别是BHB如何通过影响食欲来对抗肥胖。值得一提的是，论文指出CNDP2介导的这一酶促反应是跨物种保守的，新发现的BHB-氨基酸代谢途径也存在于人体，并且可能会在肥胖和其他情况下被破坏。
论文最终总结，BHB-氨基酸代谢产物有希望成为治疗肥胖和调节体重的潜在靶点。正如论文共同通讯作者Jonathan Z. Long 博士所言：“这项工作开辟了许多新的可能性，例如未来人们有可能不用限制饮食中的碳水化合物，而是服用BHB-Phe来推动减肥。”
参考资料：
[1] Maria Dolores Moya-Garzon et al., (2024) A b-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesogenic ketone metabolites. Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.032
[2] Researchers discovered a new metabolic compound that regulates body weight. Retrieved Nov. 13, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1064559
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