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▎药明康德内容团队编辑（来源：良渚实验室）
近日，良渚实验室张进团队与中国科学院动物研究所宋默识研究组合作，在Circulation Research杂志在线发表了题为 “CAR-macrophage therapy alleviates myocardial ischemia-reperfusion injury”的文章。该研究首次报道了靶向嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-Ms）疗法在治疗心肌缺血再灌注导致的组织损伤和纤维化中的应用潜力。
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心肌缺血再灌注损伤是缺血性心脏病治疗后的一种严重并发症，严重影响心肌梗死患者的预后和生存率，且目前治疗手段有限。心脏纤维化是心肌缺血再灌注损伤后常见的病理变化，多由激活的成纤维细胞分泌的细胞外基质过度沉积所致。过度的纤维化可破坏心脏结构，并损害心脏的收缩和舒张功能，最终可导致心力衰竭。近年来，科学家们试图通过抑制促纤维化因子的活性、促进胶原纤维的降解、遗传性消除心脏成纤维细胞和改善心肌微循环等方式来改善心肌缺血再灌注损伤相关的心肌纤维化，但目前尚缺乏有效的临床干预方式。
成纤维细胞激活蛋白（FAP）是一种细胞表面蛋白酶，在包括心肌缺血再灌注损伤在内的各种心脏纤维化疾病中由激活的成纤维细胞高度表达。研究者首先发现，从心肌缺血再灌注损伤发生后第三天开始，小鼠心脏中FAP阳性肌成纤维细胞数量显著增加。据此，研究者构建了包含靶向小鼠FAP单链可变片段的嵌合抗原受体，通过慢病毒转导小鼠骨髓源性巨噬细胞，构建具有靶向FAP功能的巨噬细胞（FAP CAR-Ms），并通过体外吞噬实验证明FAP CAR-Ms具有针对性吞噬FAP过表达成纤维细胞的能力。
进一步，研究者发现在小鼠心肌缺血再灌注损伤模型中，通过在术后第三天尾静脉注射FAP CAR-Ms，可显著改善其心脏功能并减少心肌纤维化程度。组织病理学检查和免疫荧光染色分析证实，FAP CAR-Ms能够迁徙至心肌损伤处并靶向吞噬FAP阳性肌成纤维细胞，从而降低受损心脏中肌成纤维细胞比例与数量。此外，研究者对FAP CAR-Ms细胞治疗的安全性进行了系统评估，并发现治疗组小鼠的心电图、体重以及体温变化均未出现明显变化，转录组学显示心脏组织中与心肌毒性相关的基因表达未出现显著增加，其他非心脏器官如肝、脾、肺、肾和肠道等也未见明显异常，初步证实了FAP CAR-Ms细胞治疗的安全性。最后，研究者评估了FAP CAR-Ms细胞治疗对小鼠心功能的长期影响。结果显示，在心肌缺血再灌注损伤三个月后，FAP CAR-Ms对小鼠心脏功能仍具有保护作用。该研究首次将CAR巨噬细胞技术应用于心肌缺血再灌注损伤的治疗，证明了FAP CAR-Ms细胞治疗在减轻心肌纤维化和保护心脏功能等方面的作用，并为其他具有纤维化表型的心血管疾病的治疗开辟了潜在途径。▲图1：基于FAP CAR-Ms治疗心肌缺血再灌注引发的组织损伤和纤维化的示意图（图片来源：原始论文[1]）
此外，2024年9月6日，张进教授团队与梅奥医学中心李虎教授团队合作在Life Medicine杂志在线发表了题为 Comparative dissection of transcriptional landscapes of human iPSC-NK differentiation and NK cell development的文章,确定并验证了关键转录因子在iPSC-NK免疫细胞分化上的重要性。团队建立了iPSC细胞分化 NK的体系，并通过单细胞测序scRNA-seq深入分析比较了多种来源的NK细胞的转录组数据，然后通过转录因子活性的网络调控分析，揭示了经典调节因子的作用，并发现了控制NK复杂发育轨迹的转录因子。基于合成免疫细胞的理念，研究团队将上述NK分化相关的转录因子引入iPSC分化的巨噬细胞，发现它可以增强巨噬细胞的杀伤和吞噬功能，并且具有促进NK细胞相关杀伤关因子分泌的特征。该研究为进一步改造iPSC以获得具有增强功能的合成免疫细胞提供了蓝图，证明了可以通过引入与另一种类型的免疫细胞相关的关键因子来增强一种新型合成免疫细胞的功能多样性，从而使得免疫治疗产品未来能为患者带来更多的治疗选择和希望。[1]Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer's disease pathology via suppressing ferroptosis.CellMetabolism (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.10.006免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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