降脂至少80%,1年多内持续降低!JAMA:RNAi疗法为心血管疾病患者带来新希望

学术   2024-11-22 11:32   上海  
▎药明康德内容团队编辑

据估计,全球有超过800万人患有Lp(a)水平升高和心血管疾病(CVD)越来越多的研究认为,脂蛋白(a)[Lp(a)]是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)和主动脉狭窄的致病因素,但目前尚无选择性降低Lp(a)的获批药物。Zerlasiran是一种旨在降低机体Lp(a)生产的小干扰RNA(siRNA),通过靶向降解LPA基因转录的mRNA来降低Lp(a)的产生。


正在进行的2024年美国心脏协会(AHA)年会最新科学进展(Late Breaking Science,LBS)专场公布了zerlasiran用于ASCVD疗效和安全性数据,表明ASCVD患者用药36周时,Lp(a)降低了至少80%,且耐受性和安全性均较好。该研究结果同步发表于《美国医学会杂志》(JAMA)。


截图来源:JAMA

ALPACAR-360是一项随机、双盲、安慰剂对照2期试验,纳入年龄10~80岁的ASCVD患者178例(172例完成整个研究),其中26%为女性,74%为男性。基线时患者中位Lp(a)水平为213 nmol/L、中位低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平为63.5 mg/dl。研究人员以1:1:2:2:2的比例将患者分为5组,分别接受以下皮下注射治疗:


  • Zerlasiran 300 mg:每16周一次,共3次;
  • Zerlasiran 300 mg:每24周一次,共2次;
  • Zerlasiran 450 mg:每24周一次,共2次;
  • 安慰剂:每16周一次,共3次;
  • 安慰剂:每24周一次,共2次。

研究结果显示,从基线至治疗第36周时,相比于相同用药频次的安慰剂组,不同剂量zerlasiran组的Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅(通过统计学方法计算曲线形面积来估计)和Lp(a)中位水平均显著下降


  • Zerlasiran 300 mg(24周)组:Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅为81.3%(95%CI:-90.0%~-80.3%)、Lp(a)中位水平降低90.0%(95%CI:-93.7%~-81.3%);

  • Zerlasiran 300 mg(16周)组:Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅82.8%(95%CI:-88.20%~-77.4%)、Lp(a)中位水平降低96.4%(95%CI:-97.7%~-92.3%);

  • Zerlasiran 450 mg(24周)组:Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅85.6%(95%CI:-90.0%~-80.3%)、Lp(a)中位水平降低94.5%(95%CI:-97.3%~-84.2%)。

每24周450 mg组(A)、每16周300 mg组(B)和每24周300 mg组(C)个体接受zerlasiran(橙色)和安慰剂(蓝色)后Lp(a)水平变化百分比(图片来源:参考文献[1])

研究人员观察到在第48周和60周随访期间,无论何种剂量的zerlasiran,其Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅均较安慰剂组显著更低,其中zerlasiran 450 mg(24周)组、zerlasiran 300 mg(16周)组和zerlasiran 300 mg(24周)组Lp(a)水平在对应时间段内的平均降幅范围分别在77.1%~83.0%、79.2%~83.1%和71.8%~78.7%。

此外,自基线至治疗第36周时,校正安慰剂影响后,zerlasiran 450 mg(24周)组、zerlasiran 300 mg(16周)组和zerlasiran 300 mg(24周)组LDL-C水平在对应时间段内的平均降幅分别为25.1%(95%CI:-46.9%~-3.3%)、31.9%(95%CI:-54.1%~-29.7%)和29.7%(95%CI:-51.6%~-7.8%)。但高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和甘油三酯水平方面,不同剂量zerlasiran组与安慰剂组之间并无显著差异。

安全性方面,最常见的不良反应为注射部位反应,其中2.3%~7.1%的患者在给药后第一天注射部位疼痛。共有17例患者发生了20起严重不良事件,但均与治疗用药无关。


总之,本次研究结果显示,无论是300 mg(16周或24周一次)还是450 mg(24周一次)的zerlasiran,在用药36周内均可使Lp(a)水平降低至少80%,且首次给药后60周内均可观察到Lp(a)水平的持续降低,重复给药也未增加安全性问题,研究结果支持开展3期临床试验,以进一步验证zerlasiran的疗效和安全性。

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参考资料
[1] Nissen SE,Wang QNicholls SJ, et al. Zerlasiran—A Small-Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a)A Phase 2 Randomized Clinical TrialJAMA. Published online November 18, 2024. doi:10.1001/jama.2024.21957

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