反式脂肪酸摧毁血管,不止是胆固醇的错!《细胞》子刊:这种脂质也在催生动脉斑块

学术   2024-11-20 08:03   上海  

▎药明康德内容团队编辑 

经常关注饮食健康的朋友都知道,胆固醇,尤其是被称作“坏胆固醇”的低密度脂蛋白胆固醇是危险的心血管“杀手”。它们在血管中积累形成斑块,造成血管硬化和变窄,进而可能引起中风、心脏病等致命的动脉粥样硬化性心血管疾病(简称ASCVD)

不过,胆固醇只是膳食脂肪驱动ASCVD的部分原因。近日,一项发表于《细胞-代谢》的研究揭开了这个故事的另一面。来自索尔克生物学研究所的团队发现,通过饮食摄入的反式不饱和脂肪酸会通过特定的酶促进另一种脂质——鞘脂的合成,进而驱动动脉斑块形成以及ASCVD进展。


鞘脂是一类多样的生物活性脂质,它们在生理过程中起着关键作用,既是生物膜的重要组成成分,也参与着多种信号转导过程。但与此同时,鞘脂也与包括ASCVD、非酒精性脂肪肝、肥胖、糖尿病甚至是神经退行性疾病等多种疾病相关,有望成为多种疾病的生物标志物。不过,饮食如何影响鞘脂合成,又如何形成动脉粥样硬化斑块仍是未知数。

因此,研究团队从鞘脂的生物合成出发,寻找它们与疾病的联系。丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)是鞘脂生物合成的限速酶,调节脂肪酸和氨基酸合成鞘脂的过程。在细胞实验中,作者注意到:同样是不饱和脂肪酸,与顺式脂肪酸相比,SPT更喜欢催化反式脂肪酸参与的反应。此外,SPT对反式脂肪酸的偏好促进了下游鞘脂的分泌,进而导致斑块形成。

▲脂质在体内的流动被描绘成从人形山上流下的河流,它们汇入包括肝形湖和心形湖在内的不同水池。不同脂肪酸以各自的速度从山上流下,导致慢性或急性的病理。(图片来源:索尔克生物学研究所;参考资料[2])

说起反式脂肪酸,相信大家也不陌生。在大量的饮食建议中,我们都会看到避免摄入反式脂肪酸(例如氢化植物油)的建议。这是因为,顺式脂肪酸的两个氢原子在碳链的同侧与碳-碳双键上的2个碳原子结合,结果就是同侧的氢原子导致空间结构扭曲,无法紧密堆积,也就避免了堵塞;相反,反式脂肪酸的两个氢原子在碳链的对侧,此时分子的构象为更容易堆积的直链结构。

因此研究团队猜想,反式脂肪酸被SPT整合到了鞘脂的合成过程中,反过来会促进过量的极低密度脂蛋白(VLDL)分泌到血液中,导致ASCVD。

为了验证这一猜想,研究团队在小鼠模型中开展了进一步的实验。他们设计了两组其余营养成分均相同的高脂饮食,唯一的区别在于:其中一组的脂质主要来自顺式脂肪酸;另一组则包含了反式脂肪酸。

喂食16周后,作者观察到了两组小鼠出现了显著差异。反式脂肪酸组的小鼠形成了更多的动脉粥样硬化斑块,并出现了脂肪肝、胰岛素失调。原因在于,反式脂肪酸导致了鞘脂的生成,进而促进肝脏将VLDL分泌至血液中。相反,顺式脂肪酸小鼠的小鼠虽然短期体重增长,但没有出现危险的ASCVD症状,因此反而更加健康。

那么,SPT在这个过程中起到怎样的作用?研究团队在小鼠饮食中添加了SPT抑制剂多球壳菌素(myriocin),在SPT活性受抑制的情况下,反式脂肪酸诱导的动脉粥样硬化明显减少了。因此,这种借助SPT的鞘脂合成途径,将成为未来治疗ASCVD的关键目标。

此外,SPT不同亚基对多球壳菌素的响应特征也揭示了它们特定的调节作用。其中,SPTLC3与肝脏VLDL分泌基因之间有着强烈的正相关性,因此这个亚基可能扮演了肝脏鞘脂生物合成与VLDL分泌之间的桥梁,负责将更危险的脂蛋白释放至血液中。因此,SPTLC3可能成为减少肝脏VLDL分泌和循环脂蛋白的直接靶点。

▲研究示意图(图片来源:参考资料[1])

尽管世界卫生组织已经宣布了从食品供应中消除反式脂肪酸的计划,但目前全球仍有近40亿人面临反式脂肪酸的风险。现在,这项研究为理解反式脂肪酸如何危害心血管提供了更深入的理解,也指出了潜在的治疗靶点。论文作者指出,随着进一步掌握测量体内不同的循环分子如何代谢的方法,未来我们将在精准医疗方面取得巨大进步。

参考资料:
[1] Gengatharan et al., Altered sphingolipid biosynthetic flux and lipoprotein trafficking contribute to trans-fat-induced atherosclerosis. Cell Metabolism (2024). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.016
[2] Cholesterol is not the only lipid involved in trans fat-driven cardiovascular disease. Retrieved November 19, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1065335

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